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Dynamic interplay between DNA methylation, histone modifications and super enhancer activity in normal T cells and during malignant T cell transformation

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Comprendre les causes de la leucémie infantile

En décortiquant le paysage épigénomique de la leucémie infantile, des chercheurs espèrent identifier un moyen moins toxique de traiter cette forme agressive de cancer.

Recherche fondamentale
Santé

La leucémie est le type de cancer le plus fréquent chez les enfants. Néanmoins, grâce à des traitements optimisés, le taux de survie est aujourd’hui de 90 %, alors qu’il n’était que de 10 % dans les années 1960. Malheureusement, cette bonne nouvelle a un prix. «La chimiothérapie agressive utilisée pour traiter la leucémie peut provoquer un certain nombre d’effets secondaires, notamment des problèmes d’infertilité et de QI ainsi qu’un risque accru de développer des tumeurs secondaires plus tard dans la vie», explique Pieter Van Vlierberghe, chercheur à l’université de Gand. Il est manifestement nécessaire de disposer de médicaments antileucémiques plus efficaces et moins toxiques. Toutefois, pour mettre au point des médicaments plus spécifiques, il faut d’abord que les chercheurs puissent mieux comprendre les événements moléculaires à l’origine de la leucémie, et c’est précisément l’objectif du projet EpiTALL, financé par l’UE. «Nous voulions d’abord comprendre les mécanismes moléculaires qui conduisent à la méthylation aberrante de l’ADN dans la leucémie infantile», explique Pieter Van Vlierberghe, qui coordonnait le projet EpiTALL. «Nous avons également évalué si le ciblage thérapeutique de la machinerie de méthylation de l’ADN pouvait constituer une nouvelle stratégie pour traiter cette maladie agressive.»

Une percée en termes de compréhension

La méthylation de l’ADN est une caractéristique épigénétique qui peut, au moins en partie, influencer l’expression des gènes au niveau de l’ensemble du génome. Cependant, le fait que la méthylation de l’ADN subisse une altération dans de nombreux types de cancers lui confère une valeur pronostique et diagnostique importante. Partant de ce constat, le projet EpiTALL, qui a été soutenu par le Conseil européen de la recherche, a comparé les profils de méthylation de l’ADN d’une vaste cohorte de patients atteints de leucémie avec leurs homologues en bonne santé. «Nous avons observé que la méthylation de l’ADN, dans le cas de la leucémie infantile, se produisait principalement dans des gènes cibles qui ne s’expriment quasiment pas dans les cellules tumorales normales ou leucémiques», note Pieter Van Vlierberghe. «À l’inverse, nous avons montré que la méthylation aberrante de l’ADN présentait une forte corrélation avec l’histoire proliférative des cellules leucémiques, au lieu d’être corrélée avec les schémas d’expression des gènes spécifiques à la leucémie.» Cette avancée majeure dans la compréhension des différentes voies possibles pour le développement de la leucémie pourrait jouer un rôle fondamental permettant de concevoir des traitements antileucémiques qui éradiquent les cellules leucémiques dès leur apparition. «Par exemple, nos recherches ont montré que la décitabine, un inhibiteur approuvé de la méthylation de l’ADN, avait un effet antileucémique dans les modèles précliniques», ajoute Pieter Van Vlierberghe. «Cela nous laisse espérer que cet agent puisse servir de base à une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de la leucémie infantile.»

Davantage de recherches pour les étapes suivantes

Selon Pieter Van Vlierberghe, le projet a réussi à démontrer de quelle façon la méthylation de l’ADN reflétait l’histoire épigénétique des cellules leucémiques. «Cela suggère que les sous-types de leucémie humaine liés à la méthylation pourraient avoir suivi une voie différente vers une évolution maligne, potentiellement favorisée par des différences au niveau de la capacité d’autorenouvellement de leur cellule d’origine supposée», conclut-il. Pour le confirmer, les chercheurs travaillent actuellement sur la validation fonctionnelle des mécanismes moléculaires qui régissent les signatures de méthylation aberrante de l’ADN identifiées par le projet EpiTALL. Pieter Van Vlierberghe met actuellement en place un essai qui évaluera la sécurité et l’efficacité des inhibiteurs de la méthylation de l’ADN dans le contexte de la leucémie infantile.

Mots‑clés

EpiTALL, leucémie infantile, leucémie, cancer, chimiothérapie, médicaments antileucémiques, méthylation de l’ADN, expression des gènes

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