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Dynamic interplay between DNA methylation, histone modifications and super enhancer activity in normal T cells and during malignant T cell transformation

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Warum bekommen Kinder Leukämie?

Die Forschung sucht einen weniger toxischen Weg zur Behandlung von Leukämie bei Kindern. Deshalb soll die epigenomische Landschaft dieser aggressiven Krebsform entschlüsselt werden.

Grundlagenforschung
Gesundheit

Leukämie ist die häufigste Krebsart bei Kindern. Dank optimierter Therapiepläne liegt die Überlebensrate heute bei 90 % – gegenüber von nur 10 % in den 1960er Jahren. Nur leider hat diese gute Nachricht auch ihren Preis. „Die aggressive Chemotherapie, die in der Leukämiebehandlung eingesetzt wird, kann etliche Nebenwirkungen wie beispielsweise Unfruchtbarkeit, IQ-Probleme und die erhöhte Gefahr der Entwicklung von sekundären Tumoren im späteren Leben haben“, sagt Pieter Van Vlierberghe, Forscher an der Universität Gent. Deshalb besteht zweifellos ein dringender Bedarf an wirksameren und weniger toxischen Wirkstoffen und Arzneimitteln gegen Leukämie. Voraussetzung für die Entwicklung von Wirkstoffen mit einem höheren Grad an Spezifität ist jedoch zunächst, dass die zu Leukämie führenden molekularen Ereignisse besser erforscht werden müssen. Genau so lautete das Ziel des EU-finanzierten Projekts EpiTALL. „Als erstes wollten wir die molekularen Mechanismen verstehen, welche die aberrante DNA-Methylierung bei Leukämie im Kindesalter vorantreiben“, erklärt Van Vlierberghe, Koordinator des Projekts EpiTALL. „Wir bewerteten außerdem, ob die Maschinerie der DNA-Methylierung als therapeutisches Ziel einer neuartigen Strategie zur Behandlung dieser aggressiven Krankheit dienen könnte.“

Bahnbrechendes Wissen

Bei der DNA-Methylierung handelt es sich um ein epigenetisches Merkmal, das sich auf genomweiter Ebene zumindest zum Teil auf die Genexpression auswirken kann. Da jedoch die DNA-Methylierung bei vielen Krebsarten Veränderungen durchläuft, besitzt sie einen signifikanten prognostischen und diagnostischen Wert. Vor diesem Hintergrund verglich das vom Europäischen Forschungsrat unterstützte Projekt EpiTALL die DNA-Methylierungsprofile einer großen Kohorte von Leukämieerkrankten mit einer gesunden Gruppe. „Wir fanden heraus, dass die DNA-Methylierung bei Leukämie im Kindesalter hauptsächlich in jenen Zielgenen vorkommt, die in normalen oder leukämischen Tumorzellen kaum Expression aufweisen“, merkt Van Vlierberghe an. „Im Gegensatz dazu konnten wir nachweisen, dass die aberrante DNA-Methylierung tatsächlich eine starke Korrelation mit der Proliferationsgeschichte der leukämischen Zellen und nicht mit leukämie-spezifischen Genexpressionsmustern zeigt.“ Dieses bahnbrechende Verständnis der verschiedenen Entwicklungswege von Leukämie könnte eine fundamentale Rolle bei der Entwicklung von Therapien gegen Leukämie spielen, bei denen die leukämischen Zellen ausgehend von den initiierenden Zellen ausgemerzt werden. „Unsere Forschung ergab zum Beispiel, dass Decitabin, ein zugelassener DNA-Methylierungshemmer, in präklinischen Modellen antileukämische Wirkung zeigt“, ergänzt Van Vlierberghe. „Das lässt uns hoffen, dass dieser Wirkstoff als Grundlage einer neuen therapeutischen Strategie zur Behandlung von Leukämie bei Kindern dienen könnte.“

Nächster Schritt: Forschung vorantreiben

Van Vlierberghe zufolge gelang es dem Projekt vorzuführen, auf welche Weise die DNA-Methylierung die epigenetische Geschichte der Leukämiezellen widerspiegelt. „Das deutet darauf hin, dass auf Methylierung basierende Subtypen der Leukämie beim Menschen einen anderen Weg in Richtung maligner Transformation eingeschlagen haben könnten – und zwar möglicherweise vermittelt durch Unterschiede in der Selbsterneuerungsfähigkeit ihrer mutmaßlichen Ursprungszelle“, schließt er. Um diese Vermutung zu bestätigen, arbeitet das Forschungsteam an der funktionellen Validierung der molekularen Mechanismen, welche die vom Projekt EpiTALL erkannten aberranten DNA-Methylierungssignaturen antreiben. Van Vlierberghe bereitet derzeit eine Studie vor, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von DNA-Methylierungshemmern im Zusammenhang mit Leukämie bei Kindern untersucht werden soll.

Schlüsselbegriffe

EpiTALL, Leukämie im Kindesalter, Leukämie, Krebs, Chemotherapie, Wirkstoffe gegen Leukämie, DNA-Methylierung, Genexpression

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