Maintenir la protéostasie pourrait ralentir le vieillissement et les maladies qui en découlent
L’homéostasie des protéines, ou protéostasie, décrit le travail d’un réseau complexe de voies essentielles au fonctionnement et à la viabilité des cellules. Elle garantit la bonne concentration, le repliement et les interactions des protéines depuis leur synthèse jusqu’à leur dégradation. Alors que l’incapacité des cellules à maintenir la protéostasie est une marque du vieillissement et de maladies liées à l’âge comme la maladie d’Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP) et la maladie de Huntington (MH), l’hypothèse serait que son maintien pourrait retarder ou prévenir le vieillissement et les maladies. Afin de mieux comprendre la régulation de la protéostasie, le projet StemProteostasis, financé par le Conseil européen de la recherche, a étudié les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) et les cellules souches pluripotentes induites (CSPi), car elles se répliquent toutes de manière continue sans vieillir. Les travaux du projet ont associé la recherche sur les cellules souches humaines, la modélisation des maladies, la protéomique et l’analyse génétique. Appliquant ses découvertes, l’équipe a découvert de nouveaux mécanismes de longévité qui pourraient offrir une protection contre les symptômes associés aux maladies humaines liées à l’âge. «StemProteostasis a mené à de nombreuses conclusions très intéressantes ayant d’importantes implications non seulement pour le vieillissement et les maladies liées à l’âge, mais aussi spécifiquement pour la recherche sur les cellules souches, la reprogrammation cellulaire, la thérapie cellulaire, la neurogenèse et la biologie végétale», explique David Vilchez, coordinateur du projet.
Le système du protéasome
Les cellules de mammifères contiennent généralement plus de 10 000 protéines, ajustées à la fonction cellulaire. Après que les protéines sont synthétisées ou créées, elles sont repliées en une structure adaptée à leur fonction, mais certaines se replient mal et s’agrègent, dégradant la fonction cellulaire. En outre, le stress, le vieillissement ou les mutations liées à la maladie entraînent également la dégradation, aboutissant à la maladie. Un élément du réseau de protéostasie appelé le protéasome dégrade ces protéines épuisées. Dans StemProteostasis, des expériences se sont concentrées sur un nématode/ver appelé Caenorhabditis elegans. Avec sa biologie partageant de nombreuses caractéristiques des mammifères et son cycle de vie de 19 jours, ce favori de la recherche s’accompagne donc de protocoles de manipulations génétiques bien établis et de modèles de maladies liées à l’âge. L’équipe avait déjà découvert que les CSEh augmentent l’activité du protéasome grâce à des niveaux plus élevés d’un activateur moléculaire appelé RPN-6, qui aide également les cellules souches à se différencier en cellules spécifiques. L’expérimentation a entraîné la découverte essentielle selon laquelle, en reproduisant ce processus, en augmentant les niveaux de RPN-6 dans les cellules différenciées de C. elegans, la longévité de l’animal a été étendue et l’accumulation de protéines liées aux maladies a été retardée. «Cela nous indique clairement que le protéasome régule non seulement les CSEh/CSPi mais aussi le vieillissement et l’apparition de maladies liées à l’âge», explique David Vilchez. Une autre recherche a identifié plusieurs éléments de la protéostasie — comme l’enzyme UBR5 E3, la sous-unité chaperonine CCT8 et la protéine de liaison à l’ARN CSDE1 — qui suppriment l’agrégation de protéines liées aux maladies dans les cellules souches humaines et influencent la différenciation. L’équipe a découvert que la modulation de UBR5 ou de CCT8 peut supprimer l’accumulation de protéines liées aux maladies dans les neurones, tout en étendant la longévité de l’organisme. Sans surprise, ils ont également découvert que les protéines de liaison à l’ARN dans les cellules souches de lignée germinale jouent un rôle dans la régulation de la longévité et l’agrégation des protéines dans les neurones, véhiculant ainsi l’espoir d’une meilleure compréhension de la MH et de la MA. «L’une des plus grandes surprises a été le renversement du paradigme établi selon lequel de longues espérances de vie entraînent une réduction de la fertilité. Nous avons conclu que les cellules souches de lignée germinale peuvent regrouper des données environnementales et les communiquer aux tissus somatiques, comme les neurones, pour augmenter la fertilité tout en préservant la longévité», ajoute David Vilchez.
Relever les défis à venir
D’ici 2050, la population mondiale de plus de 80 ans devrait tripler. Bien qu’il s’agisse d’un résultat positif en matière de santé, cette tendance verra une prévalence croissante de maladies liées à l’âge, avec les charges sociales et financières qui en découlent. «Les mécanismes moléculaires inhérents au vieillissement commencent seulement à être élucidés, et nous sommes fiers d’ouvrir de nombreuses nouvelles portes à la recherche», conclut David Vilchez. Les ensembles de données, la méthodologie de protéomique et les outils bio-informatiques spécialement créés dans le cadre du projet sont désormais accessibles au public.
Mots‑clés
StemProteostasis, cellules souches, protéine, homéostasie, vieillissement, maladie, maladie d’Alzheimer, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, C. elegans, lignée germinale, fertilité
