El mantenimiento de la proteostasis puede retrasar el envejecimiento y las enfermedades asociadas Debido a que las células madre embrionarias humanas no envejecen, StemProteostasis las utilizó para determinar los mecanismos proteínicos que podrían ayudar a retrasar el envejecimiento y la aparición de enfermedades asociadas a la edad. Investigación fundamental © Evgeny Atamanenko, Shutterstock La homeostasis proteínica, o proteostasis, se refiere al trabajo de una compleja red de vías esenciales para la función y la viabilidad celulares. Garantiza que la concentración, el plegamiento y las interacciones de las proteínas sean adecuados desde su síntesis hasta su degradación. Dado que la incapacidad de las células para mantener la proteostasis es un rasgo característico del envejecimiento y de las enfermedades asociadas a la edad —como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Huntington (EH)—, se plantea la hipótesis de que su mantenimiento podría retrasar o prevenir el envejecimiento y dichas enfermedades. Para comprender mejor cómo se regula la proteostasis, en el proyecto StemProteostasis, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se estudiaron células madre embrionarias humanas (CMEh) y células madre pluripotentes inducidas (CMPi), ya que ambas se replican continuamente sin envejecer. El trabajo del proyecto combinó la investigación con células madre humanas, la modelización de enfermedades, la proteómica y el análisis genético. Aplicando sus hallazgos, el equipo descubrió unos nuevos mecanismos de longevidad que podrían ofrecer protección contra los síntomas relacionados a las enfermedades humanas asociadas a la edad. «StemProteostasis dio lugar a muchos hallazgos interesantes con importantes implicaciones no solo para el envejecimiento y las enfermedades asociadas a la edad, sino también específicamente para la investigación con células madre, la reprogramación celular, la terapia celular, la neurogénesis y la biología vegetal», afirma el coordinador del proyecto David Vilchez. El sistema del proteasoma Las células de los mamíferos suelen contener más de diez mil proteínas, adaptadas a la función celular. Una vez que las proteínas se sintetizan o se crean, se pliegan en una estructura adecuada según su función, pero algunas se pliegan mal y se agregan, lo que degrada la función celular. Además, el estrés, el envejecimiento o las mutaciones asociadas a la enfermedad también provocan una degradación, lo que conlleva el desarrollo de enfermedades. Un componente de la red de proteostasis denominado proteasoma elimina estas proteínas gastadas. En StemProteostasis, los experimentos se concentraron en un nematodo llamado «Caenorhabditis elegans». Como su biología comparte muchas características con los mamíferos y su esperanza de vida es de diecinueve días, es uno de los favoritos para usar en investigación, por lo que va acompañado de protocolos de manipulación genética bien establecidos y modelos de enfermedades asociadas a la edad. El equipo ya había descubierto que las CMEh aumentan la actividad del proteasoma mediante el aumento de los niveles de un activador molecular llamado RPN-6, que también ayuda a las células madre a diferenciarse en células específicas. La experimentación dio como resultado el descubrimiento clave de que, al imitar este proceso, el aumento de los niveles de RPN-6 en las células diferenciadas de «C. elegans», se prolongaba la longevidad del animal y se retrasaba la acumulación de proteínas asociadas a la enfermedad. «Esto nos indica claramente que el proteasoma regula no solo las CMEh y CMPi sino también el envejecimiento y la aparición de enfermedades asociadas a la edad», explica Vilchez. En otras investigaciones se determinaron varios componentes de la proteostasis (como la enzima E3 ubiquitina-proteína ligasa UBR5, la subunidad de chaperonina CCT8 y la proteína de unión al ARN CSDE1) que suprimen la agregación de proteínas asociadas a la enfermedad en las células madre humanas e influyen en la diferenciación. El equipo descubrió que la modulación de UBR5 o CCT8 puede suprimir la acumulación de proteínas asociadas a la enfermedad en las neuronas, al tiempo que prolonga la longevidad del organismo. De forma inesperada, también hallaron que las proteínas de unión al ARN en las células madre germinales desempeñan un papel en la regulación de la longevidad y la agregación de proteínas en las neuronas, lo que hace esperar una mejor comprensión de la EH y la EA. «Una de las mayores sorpresas fue que se cuestionaba la hipótesis arraigada de que la longevidad conlleva una reducción de la fertilidad. Descubrimos que, para aumentar la fertilidad y, al mismo tiempo, salvaguardar la longevidad, las células madre germinales pueden recopilar datos ambientales y comunicarlos a los tejidos somáticos, como las neuronas», añade Vilchez. Afrontar los próximos desafíos Para 2050, se prevé que la población mundial de más de 80 años se triplique. Aunque desde el punto de vista sanitario se trata de un resultado positivo, esta tendencia hará que aumente la prevalencia de las enfermedades asociadas a la edad, con sus consiguientes cargas financieras y sociales. «Apenas están empezando a desvelarse los mecanismos moleculares que subyacen al envejecimiento y estamos orgullosos de abrir muchas puertas nuevas a la investigación», declara Vilchez. Los conjuntos de datos, la metodología proteómica y las herramientas bioinformáticas creadas especialmente para el proyecto están ya a disposición del público. Palabras clave StemProteostasis, células madre, proteína, homeostasis, envejecimiento, enfermedad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, «C. elegans», germinal, fertilidad
