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Les scientifiques mettent en lumière une protéine liée au diabète et à l’hypertension

Combinant différentes techniques, des chercheurs soutenus par l’UE ont fait la lumière sur la structure et le fonctionnement d’un échangeur sodium-proton appelé NHA2. Cette découverte pourrait aboutir au développement de nouveaux médicaments contre l’hypertension artérielle et le diabète.

Santé

La quantité de sel et d’eau contenue dans nos cellules ainsi que leur pH sont strictement contrôlés afin d’assurer leur survie. Pour maintenir le bon équilibre, des protéines spéciales remplissent la fonction essentielle qui consiste à échanger des protons (ions d’hydrogène, ou H+) contre des ions de sodium (Na+) ou de lithium (Li+) à travers les membranes cellulaires. Ces protéines sont appelées échangeurs sodium-proton (échangeurs Na+/H+, ou NHE). Présents dans chaque cellule, les NHE régulent étroitement leurs niveaux de pH et de sodium, ainsi que leur volume en y introduisant Na+ en échange de H+. Les scientifiques ont découvert que, lorsque ces protéines ne fonctionnent pas correctement, elles peuvent entraîner des maladies comme le cancer, le diabète, l’insuffisance cardiaque et l’hypertension. NHA2 est un NHE important; cette protéine est présente dans la membrane des cellules rénales qui contrôlent la pression artérielle et des cellules bêta qui contrôlent la glycémie en produisant, stockant et libérant l’insuline. Le NHA2 absorbant le sel a récemment été identifié comme l’échangeur sodium-proton recherché depuis longtemps et lié à l’hypertension et au diabète chez les humains. Toutefois, malgré son importance, les scientifiques ne disposaient que de très peu d’informations sur sa structure et son fonctionnement. Des chercheurs soutenus par le projet EXCHANGE, financé par l’UE, ont déterminé l’apparence de NHA2 ainsi que la manière dont il s’adapte à la membrane. Les nouvelles informations acquises sur cet important mécanisme biologique pourraient mener au développement de nouveaux médicaments contre les deux maladies susmentionnées. Les conclusions des scientifiques sont décrites dans un article publié dans la revue «Nature Structural & Molecular Biology». Pour parvenir à ces résultats, l’équipe de recherche a combiné électrophysiologie, biochimie, simulations de dynamique moléculaire, spectroscopie de masse native et cryo-microscopie électronique. Comme le rapporte un article publié sur le site web de l’Université de Stockholm (Suède), coordinatrice du projet EXCHANGE, cette association a mené à la découverte de la structure des NHA2. Ces travaux ont également permis aux chercheurs de déterminer comment la protéine se réorganise en présence d’un lipide spécifique, afin de devenir plus active.

Une hélice supplémentaire

Le NHA2 se compose de 14 segments transmembranaires, au lieu des 13 segments précédemment observés dans des NHE de mammifères et de bactéries apparentées. «L’hélice N-terminale supplémentaire chez NHA2 forme une interface homodimère unique pourvue d’un large espace intracellulaire entre les protomères, qui se résorbe en présence de lipides phosphoïnositides», indiquent les auteurs dans leur étude. Ils suggèrent ensuite que l’hélice N-terminale supplémentaire sert d’interrupteur de remodélisation favorisée par les lipides qui régule l’activité des NHA2. «Ces découvertes mettent en évidence une adaptation unique d’un transporteur de sel à un environnement membranaire avec d’importantes ramifications physiologiques», précise l’article. Les travaux financés par le projet EXCHANGE (Dynamic Complexes and Allosteric Regulation of Small Molecule Transporters) ont été dirigés par le professeur David Drew de l’Université de Stockholm. Le projet, qui se déroule sur une période de cinq ans, s’achèvera en mai 2024. Pour plus d’informations, veuillez consulter: projet EXCHANGE

Mots‑clés

EXCHANGE, NHA2, sel, cellule, hydrogène, proton, sodium, échangeur sodium-proton, échangeur Na+/H+, NHE, protéine, diabète, hypertension

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