Forschende untersuchen ein mit Diabetes und Bluthochdruck in Verbindung stehendes Protein
Die Menge an Salz und Wasser in unseren Zellen und ihr pH-Wert werden für das Zellüberleben streng kontrolliert. Spezielle Proteine übernehmen die wichtige Aufgabe, Protonen (Wasserstoffionen oder H+) über die Zellmembranen gegen Natrium- (Na+) oder Lithium-Ionen (Li+) auszutauschen, um das notwendige Gleichgewicht zu erhalten. Diese Proteine werden als Natrium-Protonen-Austauscher (Na+/H+-Austauscher oder NHAs) bezeichnet. NHAs sind in jeder Zelle zu finden und regulieren den pH-Wert, den Natriumgehalt und das Volumen der Zelle, indem sie Na+ im Austausch gegen H+ in die Zelle transportieren. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben festgestellt, dass diese Proteine, wenn sie nicht richtig funktionieren, Krankheiten wie Krebs, Diabetes, Herzversagen und Bluthochdruck verursachen können. Ein erwähnenswerter Natrium-Protonen-Austauscher ist NHA2, ein Protein, das in der Membran von Nierenzellen, die den Blutdruck kontrollieren, und Betazellen, die den Blutzuckerspiegel durch die Produktion, Speicherung und Freisetzung von Insulin steuern, zu finden ist. Der Salz absorbierende NHA2 wurde kürzlich als der lange gesuchte Natrium-Protonen-Austauscher identifiziert, der mit Bluthochdruck und Diabetes beim Menschen in Verbindung gebracht wird. Trotz seiner Bedeutung war der Wissenschaft jedoch nur sehr wenig über seine Struktur und Funktionsweise bekannt. Forschende, die vom EU-finanzierten Projekt EXCHANGE unterstützt werden, haben herausgefunden, wie NHA2 aussieht und wie es sich an die Membran anpasst. Die neuen Erkenntnisse über diesen wichtigen biologischen Mechanismus könnten zur Entwicklung neuer Medikamente gegen die beiden oben genannten Erkrankungen führen. Die Ergebnisse der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler werden in einem in der Fachzeitschrift „Nature Structural & Molecular Biology“ veröffentlichten wissenschaftlichen Artikel beschrieben. Das Forschungsteam kombinierte Elektrophysiologie, Biochemie, Simulationen der Molekulardynamik, native Massenspektroskopie und kryogene Elektronenmikroskopie, um zu seinen Ergebnissen zu gelangen. Wie in einer Pressemitteilung auf der Website des EXCHANGE-Projektkoordinators, der Universität Stockholm, Schweden, berichtet wird, sorgte dies für die Entdeckung der Struktur von NHA2. Zudem konnten die Forschenden herausfinden, wie sich das Protein bei Anwesenheit eines bestimmten Lipids neu anordnet, um aktiver zu werden.
Eine zusätzliche Helix
NHA2 besteht aus 14 Transmembransegmenten und nicht aus den 13 Segmenten, die zuvor bei Säugetieren und verwandten bakteriellen Na+/H+-Austauschern beobachtet wurden. „Die zusätzliche N-terminale Helix in NHA2 bildet eine einzigartige Homodimer-Schnittstelle mit einer großen intrazellulären Lücke zwischen den Protomeren, die sich in Gegenwart von Phosphoinositol-Lipiden schließt“, schreiben die Autorinnen und Autoren in der Studie. Sie vermuten, dass die zusätzliche N-terminale Helix als Lipid-vermittelter Umbauschalter dient, der die NHA2-Aktivität reguliert. „Diese Ergebnisse offenbaren eine einzigartige Anpassung eines Salztransporters an eine Membranumgebung mit wichtigen physiologischen Auswirkungen“, heißt es in der Pressemitteilung. Die im Rahmen des EXCHANGE-Projekts (Dynamic Complexes and Allosteric Regulation of Small Molecule Transporters) finanzierte Arbeit wurde von Prof. David Drew von der Universität Stockholm geleitet. Das über fünf Jahre laufende Projekt endet im Mai 2024. Weitere Informationen: EXCHANGE-Projekt
Schlüsselbegriffe
EXCHANGE, NHA2, Salz, Zelle, Wasserstoff, Proton, Natrium, Natrium-Protonen-Austauscher, Na+/H+-Austauscher, NHA, Protein, Diabetes, Bluthochdruck
