Un médicament repositionné pourrait-il aider les personnes présentant un risque de développer une insuffisance cardiaque?
L’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICICFEp) survient lorsque le ventricule gauche du cœur éjecte efficacement le sang, mais ne parvient pas à produire l’aspiration nécessaire pour se remplir correctement. Cette situation pathologique entraîne une diminution du débit cardiaque qui réduit l’apport en oxygène dans l’organisme et est généralement ressentie pendant un effort. Les traitements se limitent essentiellement à la prise des médicaments suivants: sacubitril/valsartan, en particulier pour les patients qui présentent une fraction d’éjection faible, et inhibiteurs du SGLT2, qui a récemment démontré son efficacité chez la plupart des patients. Le projet BETA3_LVH a cherché à déterminer si le repositionnement du médicament mirabegron, actuellement utilisé pour traiter les maladies vésicales, pouvait également fonctionner pour l’ICICFEp. «Après avoir découvert que le récepteur bêta3-adrénergique de la vessie qu’active le mirabegron était également présent dans le cœur, nous voulions découvrir s’il permettait de protéger les patients contre l’ICICFEp», explique Jean-Luc Balligand, coordinateur du projet financé par l’UE. Un essai clinique de phase II a toutefois permis de constater que l’administration quotidienne de la dose clinique standard de 50 mg de mirabegron avait un effet neutre à la fois sur l’hypertrophie (épaisseur du muscle cardiaque, un facteur de risque d’ICICFEp) et sur le remplissage du ventricule gauche. «Bien que nous n’ayons pas pu démontrer le rôle du récepteur bêta3-adrénergique dans notre essai, il est encore trop tôt pour l’exclure. Nous avons surtout été les premiers à démontrer l’innocuité du mirabegron pour les patients à risque de maladies cardiovasculaires», ajoute Jean-Luc Balligand.
La promesse des beta3
Les beta3 sont des récepteurs adrénergiques sensibles aux hormones de stress. Elles comprennent des clusters de protéines présents à la surface des cellules qui se lient à des molécules extracellulaires et déclenchent la signalisation de réponses cellulaires spécifiques. Les bêta3 se montrent intéressants pour des traitements potentiels, car ils peuvent dilater les vaisseaux et dégrader les graisses, outre le fait d’être davantage exprimés dans les maladies cardiaques tout en continuant à fonctionner dans un cœur défaillant. «Des modèles animaux ont montré que les bêta3 protègent le cœur de l’hypertrophie et de la fibrose, qui toutes deux entraînent une insuffisance cardiaque», fait remarquer Jean-Luc Balligand.
Essais cliniques
L’essai clinique de phase II de l’équipe comprenait 296 patients adultes recrutés auprès de 10 hôpitaux européens, répartis de façon aléatoire entre ceux recevant du mirabegron et ceux recevant un placebo pendant 12 mois. Les participants ont fait l’objet d’un dépistage visant à déceler les signes d’hypertrophie cardiaque, ainsi que des facteurs de risque cardiovasculaire. 90 % souffraient d’hypertension, 20 % de diabète, et la plupart était en surpoids ou obèse. Le suivi des patients a été réalisé au moyen d’une échocardiographie et d’une imagerie par résonance magnétique (IRM) cardiaque qui produisent des images 2D et 3D d’un cœur qui bat. Combinées, ces techniques ont permis à l’équipe d’évaluer la taille du cœur, y compris l’existence d’une cardiomégalie, et de calculer le remplissage du ventricule gauche, avant le traitement médicamenteux, puis à 6 mois et à 12 mois. «Nous avons également contrôlé la capacité des vaisseaux à se dilater, ainsi que des changements au niveau du métabolisme, notamment la glycémie et d’autres biomarqueurs tels que les lipides et l’insuline», ajoute Jean-Luc Balligand. Des appareils de tomographie à émission de positons (TEP) et de tomodensitométrie (CT) ont également été utilisés pour contrôler l’activité métabolique, notamment pour découvrir l’influence du mirabegron sur les tissus adipeux bruns/beiges. Étant donné qu’ils brûlent des calories, ils sont connus pour réduire les maladies métaboliques. Aucun signal d’activité n’a toutefois été détecté, avant ou après le traitement. «La graisse beige/brune est rare chez ces patients, souvent présente en quantité inférieure aux seuils de détection des TEP/CT, et une dose de 50 mg de mirabegron par jour n’était évidemment pas suffisante pour l’activer. Des techniques plus sensibles, telles que les analyses métabolomiques d’échantillons sanguins, pourraient être utilisées dans le cadre de futurs essais», précise Jean-Luc Balligand.
Un pas en avant vers des traitements sûrs
L’ICICFEp est responsable de près de 50 % de toutes les insuffisances cardiaques, et des médicaments repositionnés pourraient être rendus facilement accessibles aux patients les plus à risque. «Pour la première fois, nous avons établi l’innocuité du mirabegron chez les patients à haut risque cardiovasculaire. Ces patients étaient généralement exclus des essais cliniques de phase III et IV du mirabegron pour traiter les problèmes urologiques, mais ce médicament est prescrit systématiquement pour traiter l’hyperactivité vésicale chez les patients âgés, dont beaucoup souffrent de comorbidités cardiovasculaires», fait remarquer Jean-Luc Balligand.
Mots‑clés
BETA3_LVH, maladie cardiovasculaire, cœur, métabolique, ventricule, hypertrophie, mirabegron, récepteur adrénergique, bêta3, sang
