¿Podría un medicamento reconvertido ayudar a las personas con riesgo de insuficiencia cardíaca?
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEp) se produce cuando el ventrículo izquierdo del corazón expulsa sangre de forma eficaz, pero no puede alcanzar la succión necesaria para llenarse correctamente. El resultado es una disminución del gasto cardíaco, lo que reduce el suministro de oxígeno a todo el cuerpo y que suele notarse al hacer ejercicio. Los tratamientos se limitan principalmente a los fármacos sacubitrilo/valsartán, sobre todo para los pacientes en el extremo inferior de la fracción de eyección, e inhibidores de SGLT2, que recientemente se ha demostrado que son beneficiosos para la mayoría de los pacientes. En el proyecto BETA3_LVH, se comprobó si la reconversión del mirabegrón, fármaco utilizado actualmente para tratar afecciones de la vejiga, podría servir también para la IC-FEp. «Como habíamos descubierto que los receptores β3-adrenérgicos de la vejiga que activa el mirabegrón también estaban presentes en el corazón, queríamos saber si podían proteger a los pacientes de IC-FEp», explica Jean-Luc Balligand, coordinador del proyecto financiado con fondos europeos. Sin embargo, en un ensayo clínico de fase II, se observó que la administración de la dosis clínica estándar de 50 mg diarios de mirabegrón tenía un efecto neutro tanto en la hipertrofia (grosor del músculo cardíaco y factor de riesgo de la IC-FEp) como en el llenado del ventrículo izquierdo. «Aunque en nuestro ensayo no pudimos demostrar que el receptor ß3-adrenérgico desempeñara ningún papel, aún no podemos excluirlo. Y lo que es más importante, hemos sido los primeros en demostrar que el mirabegrón es seguro para pacientes con riesgo de enfermedades cardiovasculares», añade Balligand.
La promesa de los β3
El β3 es un receptor adrenérgico sensible a las hormonas del estrés. Consiste en grupos de proteínas en la superficie de una célula que, cuando se unen a moléculas extracelulares, desencadenan la señalización para respuestas celulares específicas. El β3 es interesante para posibles tratamientos, porque puede dilatar los vasos, degradar la grasa y se expresa más en las cardiopatías, al tiempo que sigue siendo funcional en el corazón débil. «Los modelos animales han mostrado que el β3 protege al corazón de la hipertrofia y la fibrosis, trastornos que dan lugar a insuficiencia cardíaca», señala Balligand.
Ensayos clínicos
En el ensayo clínico de fase II del equipo participaron 296 pacientes adultos reclutados en 10 hospitales europeos, asignados aleatoriamente a recibir mirabegrón o un placebo durante 12 meses. Se revisó a los participantes para detectar signos de hipertrofia cardíaca, junto con factores de riesgo cardiovascular. Un 90 % eran hipertensos, un 20 % diabéticos y la mayoría tenían sobrepeso o eran obesos. Se hizo un un examen de los pacientes mediante ecocardiografía y resonancia magnética nuclear cardíaca, técnicas que toman imágenes bidimensionales y tridimensionales del corazón en funcionamiento. La combinación de los dos tipos de imágenes permitió al equipo evaluar el tamaño del corazón, incluida cualquier hipertrofia cardíaca, y calcular el llenado del ventrículo izquierdo antes del tratamiento farmacológico y después a los seis y doce meses. «También controlamos la capacidad de dilatación de los vasos, junto con cambios en el metabolismo, como glucemia y otros biomarcadores, como los lípidos y la insulina», añade Balligand. Además, se utilizaron tomografías por emisión de positrones (TEP) y tomografías computarizadas (TAC) para observar la actividad metabólica, sobre todo para ver cómo el mirabegrón podía influir en los tejidos adiposos pardos/beis. Dado que estos tejidos queman calorías, se sabe que reducen las enfermedades metabólicas. Sin embargo, no se encontraron señales de actividad, ni antes ni después del tratamiento. «La grasa beis/parda es escasa en estos pacientes —a menudo por debajo de los niveles de detección de las TEP o los TAC— y 50 mg de mirabegrón al día obviamente no eran suficientes para activarla. En futuros ensayos podrían utilizarse técnicas más sensibles, como los análisis metabolómicos de muestras de sangre», declara Balligand.
Un paso adelante para unos tratamientos seguros
La IC-FEp representa alrededor del 50 % de todas las insuficiencias cardíacas, y los fármacos reconvertidos podrían ponerse fácilmente a disposición de los pacientes de mayor riesgo. «Por primera vez, hemos determinado la seguridad del mirabegrón en pacientes con elevado riesgo cardiovascular. Estos pacientes solían quedar excluidos de los ensayos clínicos de fase III y IV del mirabegrón por trastornos urinarios, pero este medicamento se receta habitualmente para tratar la vejiga hiperactiva en pacientes de edad avanzada, muchos de ellos con enfermedades concomitantes cardiovasculares», señala Balligand.
Palabras clave
BETA3_LVH, enfermedades cardiovasculares, corazón, metabólico, ventrículo, hipertrofia, mirabegrón, receptor adrenérgico, β3, sangre
