Tracer les voies moléculaires sous-jacentes de la SLA
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative terminale qui se traduit par la disparition, dans le cerveau et la moelle épinière, des motoneurones qui contrôlent les muscles volontaires. Il s’agit de la maladie la plus fréquente impliquant les motoneurones. «Malheureusement, la plupart des personnes meurent deux à cinq ans après le diagnostic et il n’existe que quelques médicaments approuvés susceptibles d’aider certains patients, les essais cliniques ayant souvent échoué», explique Edor Kabashi, coordinateur du projet ALS-Networks, financé par le Conseil européen de la recherche. Au cours des deux dernières décennies, les chercheurs ont identifié plus d’une douzaine de gènes présentant des mutations pathogènes chez certains patients atteints de SLA. Exprimés dans la plupart des types de cellules, on pensait qu’ils n’étaient pas liés à la SLA, mais ils sont désormais au cœur de la recherche de nouvelles thérapies. ALS-Networks a voulu identifier les voies communes où ces gènes mutés sont susceptibles d’interagir, révélant comment les expressions génétiques altérées pourraient entraîner la dégénérescence des motoneurones. Le projet s’est concentré sur quatre gènes communément mutés dans la SLA. «Les voies que nous avons identifiées semblent être partagées non seulement dans nos modèles, mais aussi dans d’autres modèles animaux et dans les motoneurones induits de patients atteints de SLA. Je suis certain que nous sommes sur la bonne voie pour réaliser des avancées thérapeutiques majeures», ajoute Edor Kabashi, de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale en France, qui héberge le projet.
Modèles transgéniques de poissons zèbres
Comme le poisson zèbre possède les mêmes gènes mutés et dérégulés chez les patients atteints de SLA, il constitue un bon modèle d’organisme. En utilisant les techniques Crispr/Cas9, le projet a ciblé des régions spécifiques du génome du poisson zèbre pour supprimer les gènes de la SLA et/ou pour introduire des mutations trouvées chez les patients atteints de la SLA. Cela a permis de créer une série de poissons zèbres mutants de délétion avec lesquels on a pu examiner les quatre gènes de la SLA à l’étude: C9orf72, SQSTM1, TDP-43 et FUS. Les modèles de poisson zèbre vertébré pour C9orf72 ont permis d’identifier un marqueur pathologique de la SLA. «Nous avons découvert que la surexpression de protéines appelées répétitions dipeptidiques exacerbe les lésions motrices dans certaines conditions génétiques, ce qui entraîne une neurodégénérescence», note Edor Kabashi. La combinaison de techniques, telles que la purification et l’analyse omique des motoneurones de ces modèles, a permis d’identifier deux voies communes contribuant au déclin des motoneurones. Tout d’abord, le métabolisme des mitochondries, essentiel au maintien de l’énergie cellulaire, est compromis. Deuxièmement, l’autophagie perturbée, c’est-à-dire l’élimination cellulaire des composants anciens ou endommagés. L’équipe a également mis au point un modèle de poisson zèbre dont le gène FUS est désactivé et qui présente des capacités de nage réduites et une mortalité accrue par rapport aux témoins. En étudiant comment les interactions génétiques peuvent influencer les variantes génétiques responsables de la maladie – et donc présenter des facteurs de risque – en collaboration avec des consortiums internationaux, l’équipe a développé des modèles de poisson zèbre pour deux autres gènes de la SLA, GPX3 et NUP50. «Nous sommes très enthousiastes à l’idée d’étudier ces variantes plus en détail, car elles semblent être impliquées dans deux mécanismes pathogènes clés de la SLA, le stress oxydatif et le transport nucléocytoplasmique», explique Edor Kabashi. Un modèle a également été développé pour TBK1, un autre gène récemment identifié par l’équipe comme étant également présent chez les patients atteints de SLA (un article est actuellement en préparation). La désactivation de ce gène entraîne la dégénérescence des motoneurones et l’activation de la mort cellulaire.
Voies d’accès communes
Les chercheurs continuent à rechercher des voies motoneuronales communément dérégulées comme cibles de thérapies pour réduire les souffrances et améliorer la qualité de vie des patients atteints de SLA. «Pour les deux gènes communément mutés, C9orf72 et FUS, nous avons déjà identifié des composés qui peuvent réduire la dégénérescence des motoneurones et des muscles», ajoute Edor Kabashi. Le chercheur est impatient de définir les marqueurs spécifiques qui sont altérés dans les modèles de poisson zèbre. De même, le tri par fluorescence des cellules connues pour être affectées par la SLA permettra de mieux définir les altérations spécifiques aux cellules. «L’identification de ces marqueurs pourrait à terme faire progresser la thérapie génique de la SLA, qui fonctionne bien dans l’amyotrophie spinale, une maladie neurodéveloppementale qui cible également les motoneurones et les muscles», conclut Edor Kabashi.
Mots‑clés
ALS-Networks, ALS, motoneurone, cerveau, moelle épinière, muscles, gène, poisson zèbre, cellule, muté, thérapeutique, métabolisme des mitochondries, autophagie
