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The ATP-P2X7R axis: a target for drug-refractory epilepsy

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Une meilleure compréhension de l’inflammation du cerveau pourrait améliorer le traitement de l’épilepsie

Les traitements traditionnels de l’épilepsie consistent à contrôler la neurotransmission. Les découvertes d’EpiPur concernant l’influence de la neuroinflammation sur la maladie peuvent déboucher sur des outils pharmacologiques permettant de contrôler les crises chez les patients qui présentent actuellement une résistance à tous les médicaments disponibles.

Santé

L’épilepsie est l’une des affections neurologiques chroniques les plus courantes, et elle se caractérise par des crises récurrentes et imprévisibles. Elle est causée par un blocage de l’activité chimique au niveau des synapses du cerveau, la structure qui permet aux neurones de s’envoyer des signaux les uns aux autres. Ce blocage augmente la probabilité que les neurones soient activés, ce que l’on appelle l’excitation. Les traitements actuels visent l’un des trois objectifs suivants: réduire l’activité neuronale en bloquant la neurotransmission excitatrice; réduire l’activité neuronale en augmentant la neurotransmission inhibitrice; ou bloquer sélectivement les canaux ioniques pour réduire l’excitabilité électrique intrinsèque des cellules individuelles. Chacune de ces approches vise à contrôler les crises plutôt qu’à inverser ou prévenir la progression de l’affection. Bien qu’elles s’avèrent efficaces pour la plupart, ces approches ne fonctionnent pas pour certains patients et peuvent induire des effets secondaires assez sévères, tels que des nausées, une prise de poids, des vertiges et une somnolence. Le projet EpiPur, financé par l’UE, poursuit une différente approche basée sur le contrôle de l’inflammation du cerveau régulée par des protéines appelées récepteurs P2X7. Fort du lien avéré entre l’inflammation et l’épilepsie, des études sur les animaux ont déjà démontré que le ciblage de ces récepteurs pourrait aider à contrôler les symptômes épileptiques. Pourtant, avant EpiPur, les types de cellules et la signalisation cellulaire impliqués dans ces processus étaient peu connus.

Inflammation et processus de signalisation du cerveau

«Le point de départ d’EpiPur reposait sur le fait que P2X7 est un contributeur majeur à l’inflammation. Les inflammations dans le cerveau et à l’extérieur de celui-ci contribuent à générer des crises ainsi que les mécanismes sous-jacents à la progression de l’épilepsie», explique Tobias Engel du Collège royal des chirurgiens en Irlande. Il a entrepris ces recherches avec le soutien du programme actions Marie Skłodowska-Curie de l’UE. Les molécules connues sous le nom d’ATP, qui sont surtout connues pour fournir de l’énergie aux cellules, jouent un rôle clé dans la réponse inflammatoire du cerveau. Lorsque des cellules sont endommagées, l’ATP est libérée en tant qu’élément du mécanisme de guérison de l’organisme. P2X7 détecte l’ATP libérée et déclenche une réponse inflammatoire. L’équipe d’EpiPur a combiné différentes approches expérimentales afin de caractériser les circonstances dans lesquelles l’ATP est libérée des cellules et de cartographier la voie de signalisation qui entraîne l’activation de P2X7 et son influence sur l’épilepsie.

Le rôle de P2X7

La contribution de P2X7 est très complexe mais peut inclure la régulation directe de la libération de neurotransmetteurs, de la concentration de récepteurs exprimés à la synapse, de la mort sélective des neurones et de la réorganisation ultérieure du réseau cognitif. L’équipe a étudié un éventail de souris transgéniques, y compris des souris dont le récepteur P2X7 avait été désactivé, des souris chez lesquelles le récepteur P2X7 était absent seulement dans des types de cellules spécifiques et des souris qui surexprimaient le récepteur P2X7. Par ailleurs, le mouvement de l’ATP à l’extérieur des cellules a été mesuré à l’aide de biocapteurs. «La principale conclusion d’EpiPur est que la manipulation de P2X7 semble avoir un effet très significatif sur l’augmentation de l’efficacité des anticonvulsifs. Cela suggère que les traitements basés sur P2X7 pourraient être utilisés comme traitement d’appoint chez les patients résistants aux médicaments anticonvulsifs actuellement utilisés», ajoute Tobias Engel. L’équipe d’EpiPur émet l’hypothèse qu’une blessure ou une infection antérieure serait à l’origine de la neuroinflammation qui provoque une résistance aux médicaments chez certains patients. Cela suggère que le développement de médicaments qui bloquent la réponse inflammatoire de P2X7, appelés antagonistes, pourrait aider à rétablir l’efficacité des médicaments contre l’épilepsie chez ces patients. Une fois les données de la preuve de principe apportées, l’étape suivante consistera en des essais cliniques sur l’animal, puis sur l’homme. Les antagonistes P2X7 font déjà l’objet d’essais cliniques dans le cadre d’autres affections du système nerveux central.

Mots‑clés

EpiPur, épilepsie, P2X7, crise, inflammation, anticonvulsif, antagonistes, neurotransmetteur, synapse, neurone, cerveau

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