Des connaissances sur le mélanome pourraient profiter à tous les cancers
Les mélanomes malins sont la principale cause de décès associés au cancer de la peau, avec 132 000 décès par an dans le monde. Si le traitement implique généralement la chirurgie, le potentiel des immunothérapies suscite un intérêt croissant. Le projet MEL-Interactions, financé par le Conseil européen de la recherche, a pris le mélanome comme modèle de cancer pour étudier les interactions clés entre les gènes et les protéines de signalisation, et entre les cellules des mélanomes et les cellules immunitaires, afin d’identifier d’éventuelles possibilités d’amélioration des immunothérapies. «Nos travaux ont déjà permis d’identifier des cibles thérapeutiques prometteuses appelées néoantigènes. Plusieurs d’entre eux sont prêts pour les essais cliniques, ce qui pourrait bénéficier chaque année à environ 300 000 patients atteints de mélanome», explique Yardena Samuels, coordinatrice du projet. Les données génomiques de l’équipe, soumises à la base de données scientifique ouverte COSMIC, ont déjà permis à d’autres équipes d’appliquer des techniques telles que l’apprentissage automatique à la recherche de cibles médicamenteuses pour le traitement de divers cancers.
Le mélanome en tant que système modèle
Lorsque Yardena Samuels a créé son laboratoire à l’Institut Weizmann des sciences il y a 15 ans, elle a décidé d’étudier les bases génétiques peu connues des mélanomes. Depuis, son équipe a constitué une banque de tumeurs fortement documentée de plus de 100 échantillons. Cela leur a permis de publier les premiers exomes entiers de mélanome, suivis des génomes entiers. Cette banque de données a également permis à Yardena Samuels d’étudier le potentiel des immunothérapies. «Les mélanomes sont l’un des cancers solides qui subissent le plus grand nombre de mutations», explique Yardena Samuels. «Les mutations étant essentielles pour les immunothérapies, j’ai choisi par accident un type de cancer extrêmement pertinent pour la recherche dans ce domaine.»
Des gènes aux voies d’accès
Grâce aux informations rendues publiques par le programme historique L’Atlas du génome du cancer, auquel Yardena Samuels a contribué, nous savons que les gènes mutants du mélanome se divisent en quatre sous-groupes principaux: BRAF, RAS, NF1 et triple type sauvage. «Un inhibiteur de petite molécule pour BRAF, muté dans 50 % des mélanomes, avait déjà constitué une percée, mais les patients ont développé une résistance dans les six mois», ajoute Yardena Samuels. Elle s’est, par conséquent, concentrée sur les voies de mutation afin d’identifier les similitudes entre les sous-types. La majorité des tumeurs présentent une mutation dans la même voie (MAP kinase), ce qui pourrait expliquer pourquoi les mutations sont mutuellement exclusives, et indiquer des cibles médicamenteuses possibles susceptibles de traiter toutes les sous-catégories. «Plus nous en savons sur ces voies, plus nous pouvons cibler les tumeurs de manière extrêmement personnalisée», explique Yardena Samuels. L’analyse bioinformatique des voies de ces différentes mutations a aidé l’équipe à établir un ordre de priorité des mutations à étudier. Ils ont ensuite cloné le mutant et l’ont exprimé dans des cellules afin d’étudier les résultats, tels que son effet sur la croissance des cellules tumorales et les taux d’invasion.
Les néoantigènes comme cibles de l’immunothérapie
Le collègue de Yardena Samuels, Steven Rosenberg, avait établi les protocoles d’une thérapie cellulaire reposant sur des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL), ou globules blancs, pour traiter les tumeurs solides. Bien que prometteur, le spectre des antigènes ciblés par les TIL n’est toujours pas clair. MEL-Interactions a fourni des preuves importantes que les TILs ciblent non seulement les antigènes associés à la tumeur, mais aussi les néoantigènes, des protéines issues de mutations qu’hébergent les tumeurs elles-mêmes. L’équipe de Yardena Samuels a identifié les néoantigènes impliqués et a été la première à utiliser l’immunopeptidomique pour identifier les néoantigènes qui déclencheraient une réponse immunitaire. Après avoir identifié ces lymphocytes T réactifs, ils ont pu cloner le récepteur spécifique à ce néoantigène. «Si nous parvenons à modifier les lymphocytes T de sorte qu’ils reconnaissent le néoantigène sur la cellule cible, l’immunothérapie s’avérera plus performante pour le mélanome cutané que son taux de réponse actuel de 20 à 40 %», explique Yardena Samuels.
Traitement personnalisé du cancer
Les travaux de l’équipe sont applicables à divers types de cancers, et des cibles néoantigéniques ont déjà été identifiées, notamment pour les cancers de la prostate, du sein et colorectal. En constituant une bibliothèque d’inhibiteurs ou en élaborant des outils d’immunothérapie pour des cibles thérapeutiques personnalisées, le projet a démontré l’intérêt d’étudier les mutations à faible incidence, tout comme celles à forte incidence. Des questions subsistent toutefois. «Nous ignorons quelles protéines mutées sont exactement à l’origine du processus cancéreux, au lieu d’être de simples passagers, et tous les néoantigènes ne constituent pas une bonne cible. Nous devons encore trouver des moyens d’induire la présentation de néoantigènes dans les cancers à faible taux de mutations afin de créer des cibles thérapeutiques», fait remarquer Yardena Samuels.
Mots‑clés
MEL-Interactions, cancer, mélanome, protéine, immunopeptidomique, antigène, néoantigène, immunothérapie, tumeur, inhibiteur, médicaments