Erkenntnisse zu Melanomen könnten für alle Krebsarten nützlich sein
Maligne Melanome sind die Hauptursache bei Todesfällen durch Hautkrebs, mit jährlich 132 000 Todesfällen weltweit. Meist erfolgt die Behandlung operativ, doch das Interesse an Immuntherapien wächst. Das vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Projekt MEL-Interactions untersuchte am Beispiel des Melanoms die wichtigsten Wechselwirkungen zwischen Genen und Signalproteinen sowie zwischen Melanomzellen und Immunzellen, um Möglichkeiten zur Verbesserung von Immuntherapien zu ermitteln. „Aus unserer Arbeit sind bereits vielversprechende Behandlungsziele namens Neoantigene hervorgegangen. Einige davon sind reif für klinische Studien, sodass etwa 300 000 Betroffene mit Melanomen jährlich von dieser Forschung profitieren könnten“, erklärt Yardena Samuels, die Projektkoordinatorin. Anhand der Genomikdaten des Teams, die an die Open-Science-Datenbank COSMIC übermittelt wurden, konnten andere Teams bereits Verfahren wie maschinelles Lernen anwenden, um Wirkstoffziele für die Behandlung verschiedener Krebsarten zu bestimmen.
Melanom als Modellsystem
Als Samuels vor 15 Jahren ihr Labor am Weizmann Institute of Science einrichtete, beschloss sie, die wenig bekannten genetischen Grundlagen von Melanomen zu erforschen. Seitdem hat ihr Team eine kommentierte Tumorbank mit über 100 Proben aufgebaut. So konnte das Team erstmals vollständige Melanom-Exome veröffentlichen, gefolgt von vollständigen Genomen. Diese Datenbank bildete auch die Grundlage für Samuels Erforschung des Potenzials von Immuntherapien. „Melanome sind eine der am stärksten mutierten soliden Krebsarten“, sagt Samuels. „Da Mutationen der Schlüssel zu Immuntherapien sind, hatte ich zufällig eine durchaus relevante Krebsart für die Forschung auf diesem Gebiet gewählt.“
Von Genen zu Signalwegen
Im Rahmen des bahnbrechenden Programms Cancer Genome Atlas, zu dem Samuels beigetragen hat, wurden Informationen bereitgestellt, aus denen hervorgeht, dass mutante Melanomgene in vier Untergruppen aufgeteilt werden können: BRAF, RAS, NF1 und Dreifach-Wildtyp. „Es gab bereits einen Durchbruch mit einem kleinen molekularen Inhibitor für BRAF, das in 50 % der Melanome mutiert ist, aber innerhalb von sechs Monaten entwickelten die Betroffenen eine Resistenz“, fügt Samuels hinzu. Daher konzentrierte sich Samuels auf die Mutationswege, um Gemeinsamkeiten zwischen den Unterarten zu erkennen. Die meisten Tumoren weisen eine Mutation im selben Signalweg (MAP-Kinase) auf. Das könnte erklären, warum sich die Mutationen gegenseitig ausschließen – ein Hinweis auf mögliche Wirkstoffziele, mit denen alle Unterarten behandelt werden könnten. „Je mehr wir über diese Signalwege wissen, desto gezielter können wir Tumoren behandeln“, erklärt Samuels. Mittels einer Bioinformatikanalyse der Signalwege verschiedener Mutationen konnte das Team die Pfade bestimmen, die untersucht werden sollen. Die Mutation wurde dann geklont und in Zellen exprimiert, um die Auswirkungen zu analysieren, z. B. auf das Wachstum und die Invasionsrate von Tumorzellen.
Neoantigene als Ziele der Immuntherapie
Steven Rosenberg, ein Kollege von Samuels, hatte Protokolle für eine Zelltherapie erarbeitet, bei der tumorinfiltrierende Lymphozyten oder weiße Blutkörperchen zur Behandlung solider Tumore eingesetzt werden. Diese Therapie war zwar vielversprechend, doch es war noch unklar, welches Spektrum an Antigenen die Lymphozyten angreifen. Über MEL-Interactions wurden wichtige Hinweise darauf gewonnen, dass die tumorinfiltrierenden Lymphozyten nicht nur tumorassoziierte Antigene angreifen, sondern auch tumorassoziierte Neoantigene – Proteine, die durch Mutationen entstanden sind und in den Tumoren selbst vorkommen. Das Team von Samuels bestimmte die betroffenen Neoantigene und setzte erstmals Immunopeptidome ein, um präsentierte Neoantigene zu identifizieren, die eine Immunantwort auslösen würden. Nachdem diese reaktiven T-Zellen erkannt wurden, konnte der Rezeptor geklont werden, der für dieses Neoantigen spezifisch ist. „Wenn es uns gelingt, die T-Zellen so zu verändern, dass sie das Neoantigen auf der Zielzelle erkennen, dann kann mit Immuntherapie die derzeitige Erfolgsquote von 20-40 % bei kutanen Melanomen übertroffen werden“, sagt Samuels.
Personalisierte Krebsbehandlung
Die Arbeit des Teams kann auf verschiedene Krebsarten angewendet werden und es wurden bereits Neoantigene für unter anderem Prostata-, Brust- und Darmkrebs identifiziert. Das Projektteam hat eine Datenbank an Inhibitoren oder Immuntherapiemethoden für personalisierte Behandlungsziele eingerichtet und dabei gezeigt, dass sich die Analyse von Mutationen mit geringer und auch hoher Häufigkeit lohnt. Aber es bleiben Fragen offen. „Es ist nicht klar, welche mutierten Proteine das Krebswachstum vorantreiben und welche einfach nur vorhanden sind, und nicht jedes Neoantigen gibt ein gutes Ziel ab. Wir müssen noch Möglichkeiten finden, um die Präsentation von Neoantigenen in Krebsarten mit geringen Mutationen zu induzieren und so Behandlungsziele zu schaffen“, bemerkt Samuels.
Schlüsselbegriffe
MEL-Interactions, Krebs, Melanom, Protein, Immunopeptidom, Antigen, Neoantigen, Immuntherapie, Tumor, Inhibitor, Medikamente
