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Function and dynamics of Lmo4-containing complexes during erythropoiesis

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Les mystères de la génétique moléculaire des globules rouges

Des scientifiques européens étudient les mécanismes fondamentaux qui régissent la production des globules rouges dans notre organisme. Ces travaux pourraient révolutionner le traitement de maladies hématologiques comme l'anémie.

Santé

Les globules rouges ou hématies (RBC en anglais, pour red blood cell) transportent l'oxygène vers les cellules de l'organisme. L'un des premiers effets d'une carence ou d'un dysfonctionnement des globules rouges est l'anémie, qui laisse la personne atteinte dans un état de fatigue important, à court d'énergie; elle peut également à terme entraîner des troubles cardiovasculaires. Chez l'enfant, l'anémie peut entraîner des dysfonctionnements neurologiques, des difficultés d'apprentissage et des troubles comportementaux. Afin d'étudier en profondeur les dysfonctionnements du développement des globules rouges, le projet Lmofundyn s'est donné pour tâche l'étude d'un processus complexe qui permet à l'homme de produire près de 2,5 millions de nouveaux globules rouges par seconde. Les scientifiques se sont concentrés sur le réseau des facteurs de transcription (FT). Ces facteurs sont des protéines spécifiques qui ont la propriété de se fixer sur l'ADN et de contrôler les premières étapes de la production des protéines globulaires. Les chercheurs ont plus particulièrement étudié une famille importante de gènes ainsi que leurs protéines correspondantes, les LMO (pour LIM domain only). Le rôle de LMO2 est bien connu dans l'érythropoïèse mais celui de l'un de ses partenaires, LMO4, reste pour le moment un mystère. Pour comprendre le rôle joué par LMO4 dans ce processus, les chercheurs du projet Lmofundyn ont utilisé des techniques de manipulation génétique normalisées mais aussi innovantes. L'une de ces techniques consiste à marquer un gène, puis à rechercher la protéine correspondante qui est également marquée. En utilisant la spectrométrie de masse pour identifier les molécules marquées, les chercheurs ont pu identifier pas moins de 52 partenaires moléculaires pour LMO4. La séquence génétique de LMO4 possède des régions uniques spécifiquement conçues pour se fixer sur d'autres molécules partenaires. Les scientifiques ont utilisé une nouvelle méthode récemment développée – l'immunoprécipitation de chromatine suivie par séquençage à haut débit (ChIP – Seq) afin de localiser ces régions. Cette technique leur a permis de cartographier précisément les sites de liaisons correspondant à chaque protéine spécifique. Ils ont également utilisé des techniques d'inactivation génétique (knock-down) qui génèrent des mutants dont le gène est inactivé et donc incapable de coder pour la protéine correspondante. L'expression du gène est ainsi inhibée et la protéine correspondante sera au mieux fortement diminuée et au pire totalement absente. Les chercheurs ont non seulement identifié de nouveaux partenaires biochimiques de LMO4 mais également fait une découverte de premier plan. Ils ont rassemblé pour la première fois, des preuves d'un nouveau rôle pour cette protéine. Leurs recherches ont montré que, dans certaines conditions, cette protéine pouvait agir comme répresseur durant l'érythropoïèse. La complexité des différentes voies biochimiques de l'érythropoïèse est impressionnante. Le projet Lmofundyn a fait des progrès importants et permis d'en dévoiler une partie. Ces travaux feront partie de la modélisation en cours du réseau des facteurs de transcription de l'érythropoïèse.

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