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Function and dynamics of Lmo4-containing complexes during erythropoiesis

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Die molekularen Rätsel roter Blutzellen

Europäische Forscher untersuchen die Bildung roter Blutzellen auf molekularer Ebene, um die Entwicklung revolutionärer neuer Therapien für Blutkrankheiten wie etwa Anämie voranzutreiben.

Gesundheit

Rote Blutzellen (red blood cells, RBC) gewährleisten den Sauerstofftransport und somit die Energieversorgung von Zellen. Mangel oder Dysfunktion kann zu Anämie (Blutarmut) führen und die Betroffenen schwach und energiearm machen, auch die Anfälligkeit für kardiovaskuläre Erkrankungen steigt. Bei Kindern besteht das Risiko für neurologische Fehlentwicklungen und Lern- und Verhaltensdefizite. Um die Ursachen für eine mangelhafte Bildung roter Blutzellen zu ergründen untersuchte das EU-finanzierte Projekt Lmofundyn den komplexen Prozess, in dem der menschliche Körper fast 2,5 Millionen Blutzellen pro Sekunde bildet. Speziell befasste es sich mit den daran beteiligten Transkriptionsfaktoren (TF) - speziellen Proteinen, die an die DNA binden und die erste Phase der Herstellung eines RBC-Proteins steuern. Die Forscher konzentrierten sich auf eine wichtige Genfamilie und ihre Proteine, so genannte LMO. Die Rolle von LMO2 bei der Bildung roter Blutzellen ist bereits hinreichend beschrieben, die des Proteins LMO4 jedoch nicht. Um die Signalwege näher zu untersuchen, die LMO4 beeinflusst, führte Lmofundyn Genversuche unter Einsatz von Standardlaborverfahren und auch innovativerer Methoden durch. Eine Methode ist die Markierung, das so genannte Tagging von Genen, um das kodierte Protein näher zu untersuchen, das diesen Tag ebenfalls trägt. Mittels Massenspektrometrie identifizierten die Projektforscher die markierten Genprodukte und fanden nicht weniger als 52 molekulare Partner für LMO4. Damit das LMO4-Gen für ein Protein kodieren kann, besitzt es spezifische Bereiche, die an andere Partnermoleküle binden können. Deren Lokalisierung gelang mittels eines neuen Verfahrens – der so genannten Chromatin-Immunpräzipitation (ChIP) Seq. Mit dieser Methode erstellten die Forscher für jedes Protein von Interesse eine genaue Karte der Bindungsstellen. Ein weiterer Ansatz bestand im gezielten Ausschalten von Genen, um die Herstellung des jeweiligen Proteins zu unterbinden, d.h. die Expression des Gens zu verhindern, sodass die Proteinkonzentration teilweise oder ganz abfällt. Neben der Identifizierung neuer biochemischer Partner von LMO4 gelang den Forschern ein weiterer Durchbruch. Nachgewiesen wurde erstmals eine weitere Funktion des Proteins: das Protein unterdrückt unter bestimmten Bedingungen die Expression des für die Produktion roter Blutzellen zuständigen Gens und fungiert damit als Supressor. Die komplex zusammenspielenden Signalwege bei der Produktion roter Blutzellen sind erstaunlich, und Lmofundyn trug bahnbrechende neue Ergebnisse zu ihrer Entschlüsselung bei. Die Studie schafft die Grundlagen für die weitere Modellierung von Proteinnetzwerken von RBC-Transkriptionsfaktoren.

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