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Multi-layer network modules to identify markers for personalized medication in complex diseases

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Des groupes de gènes qui prévoient la réponse aux traitements médicamenteux

Les interactions protéiques constituent des éléments importants pour notre compréhension des gènes associés à la maladie. Un consortium européen a cherché à mettre à profit l'importance pronostique de ces informations pour prévoir la réaction des patients au traitement.

Santé

La plupart des médicaments actuellement sur le marché ne sont efficaces que chez certains patients, ce qui confirme la nature complexe et multifactorielle des maladies telles que le cancer et les allergies. Les facteurs déterminants environnementaux, génétiques et épigénétiques influencent le développement de la maladie, sa progression et la réponse des patients à un traitement spécifique. Pour éviter des coûts et des souffrances inutiles, il serait souhaitable d'adapter les médicaments au profil de chaque patient. Ainsi, il faut développer des marqueurs diagnostiques pouvant être mesurés régulièrement dans un environnement clinique. Sur cette base, le projet MULTIMOD («Multi-layer network modules to identify markers for personalized medication in complex diseases»), financé par l'UE, a employé une stratégie médicale des systèmes afin d'identifier des marqueurs pour les traitements personnalisés. Les chercheurs se sont servis de la rhinite allergique saisonnière (RAS) comme modèle pathologique car il s'agit d'une maladie bien définie et courante. La cause externe (le pollen) est connue et peut être analysée à la fois aux niveaux expérimental et clinique. Les chercheurs ont mené des analyses par biopuce à haut débit (ARNm, exon, méthylation et microARN) de lymphocytes T développant une sensibilisation aux allergènes chez des patients souffrant de RAS ou des contrôles sur des sujets sains pour identifier les gènes associés à la maladie. La cartographie de ces gènes sur un réseau d'interactions protéiques humaines a révélé qu'ils sont fortement interconnectés et fonctionnellement liés. Cette constatation repose sur le principe selon lequel les gènes dont les produits protéiques interagissent ont tendance à être co-exprimés et seront donc co-localisés dans le réseau d'interaction entre protéines. Ces groupements (clusters) de gènes ont été nommés modules de susceptibilité (SuM), et ont par la suite été analysés à l'aide de la bioinformatique pour identifier les voies impliquées. Des données concernant l'expression des gènes et provenant de l'étude d'association pangénomique (GWAS) de près de 5000 sujets ont été associées en vue de valider la méthode. Les chercheurs ont constaté que les polymorphismes génétiques étaient plus fréquents dans les gènes de SuM, y compris le gène FGF2 qui n'avait jusqu'ici jamais été associé aux allergies. Les analyses d'autres couches génomiques (microARN, facteurs de transcription et méthylation) ont souligné l'importance de l'épigénétique à l'échelle du génome entier dans la stratification des maladies immunitaires. Ensemble, ces outils ont facilité l'identification des marqueurs protéiques pour prévoir la réponse des patients aux traitements tels que ceux à base de glucocorticoïdes. Pour l'annotation fonctionnelle et l'interprétation de ces modules, le consortium a créé de nouveaux outils et bases de données, ce qui a permis de relier les modules et les gènes aux informations biologiques, aux variations génétiques et phénotypiques, ainsi qu'à la spécificité tissulaire. L'outil MULTIMOD pour l'identification des modules est disponible sur le site Internet du projet. Sa mise en œuvre commerciale pour l'interprétation des profils d'expression des gènes ou des marqueurs protéiques de diagnostic pourrait révolutionner la façon don’t les médicaments sont prescrits.

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