Cancer et dysfonctionnement microtubulaire
Lors de la division cellulaire, la ségrégation correcte des chromosomes dépend fortement d'un agencement correct des microtubules par les centres d'organisation centrosomaux et acentrosomaux (MTOC, pour microtubule organising centre). Un dysfonctionnement lors de la formation ou la régulation des MTOC est fortement associé avec l'apparition de cellules tumorales. C'est pourquoi les centrosomes et les protéines qui leur sont associées représentent des cibles thérapeutiques potentielles pour la chimiothérapie. Malgré ces données, les détails moléculaires du fonctionnement des MTOC restent encore peu connus. C'est pourquoi le projet MTOC Function («Microtubule organizing centres and microtubule nucleation in mitosis») a axé ses recherches sur l'étude d'un des composants clés des MTOC, le complexe cytoplasmique de nucléation des tubulines appelé TuRC en raison de sa forme caractéristique (TuRC, pour tubulin ring complexe). L'objectif principal des chercheurs consistait tout d'abord à mieux comprendre la formation et la régulation des MTOC afin de pouvoir analyser leur contribution à la bonne organisation des microtubules. Les réponses à ces questions permettront aux chercheurs d'expliquer les bases moléculaires des dysfonctionnements conduisant à l'apparition du phénotype cancéreux. Les chercheurs du projet ont choisi une approche multidisciplinaire associant la biologie moléculaire, la biochimie et une protéomique basée sur les techniques de spectrométrie de masse. Ils ont ainsi établi une cartographie des protéines et réalisé une analyse comparative de mélanges protéiques complets provenant de cellules humaines soit non synchronisées soit en phase mitotique. Ces analyses ont permis de caractériser la composition des protéines impliquées dans le complexe de nucléation. De nouvelles sous-unités centrales ou transitoires ont pu être identifiées et associées à certaines phases spécifiques du cycle cellulaire comme GCP8/MOZART2 (interphase and mitose) ou le complexe augmine (mitose). Une étude plus approfondie de ces protéines a permis de mieux cerner leur fonction dans l'organisation et la régulation du réseau microtubulaire. Ces travaux sont utilisés pour développer un modèle dans lequel la formation des centrosomes est régulée par des évènements multiples de phosphorylation protéique réalisés par la polo-like kinase 1, une enzyme kinase. Des résultats préliminaires et les travaux déjà publiés ont également souligné l'interaction mutuelle de la nucléation microtubulaire centrosomale et acentrosomale qui fait actuellement l'objet d'analyses poussées. Les travaux du projet ont permis d'établir les outils et les connaissances de bases requis pour la poursuite de ces recherches sur l'organisation tubulaire pendant l'interphase et la mitose. De telles recherches nous permettront de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l'origine de certains cancers et probablement aussi d'autres maladies (comme par exemple, la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer).
