Analizzare i collegamenti tra cancro e malfunzionamento dei microtubuli
L'accurata segregazione cromosomica dipende fortemente dalla corretta organizzazione dei microtubuli nella mitosi da parte dei centri organizzatori cellulari dei microtubuli (MTOC) centrosomali e acentrosomali. I malfunzionamenti nella formazione e regolazione dei MTOC sono strettamente associati allo sviluppo del cancro. Di conseguenza, centrosomi e proteine coinvolti sono possibili bersagli per farmaci anti-mitotici per il cancro. Malgrado queste osservazioni, i dettagli molecolari del funzionamento dei MTOC sono ancora poco compresi. Il progetto MTOC Function ("Microtubule organizing centres and microtubule nucleation in mitosis") dell'UE si sta concentrando sullo studio del principale componente dei MTOC, il complesso ad anello di tubulina (TuRC) citoplasmatico. Lo scopo principale è comprendere meglio in che modo i MTOC sono formati e regolati, e come essi contribuiscano alla corretta organizzazione dei microtubuli. La risposta a queste domande chiarirà la base molecolare dei difetti che causano il fenotipo del cancro. I ricercatori di MTOC Function hanno utilizzato un approccio multidisciplinare che combina biologia molecolare, biochimica e proteomica basata sulla spettrometria di massa. Sono state eseguite la mappatura delle proteine e l'analisi comparativa di intere miscele di proteine da cellule umane non sincronizzate e mitotiche. Queste analisi hanno caratterizzato la composizione e le proteine interagenti del TuRC. Sono state identificate nuove subunità essenziali e transitorie dei TuRC, associate a specifiche fasi cellulari, quali GCP8/MOZART2 (interfase e mitosi) e il complesso augmina (mitosi). Ulteriori studi mirati su queste proteine hanno chiarito ulteriormente il loro funzionamento nell'organizzazione e regolazione della rete microtubulare. I risultati sono in fase di utilizzo per sviluppare un modello proposto in cui la formazione di centrosomi mitotici è regolata da eventi di fosforilazione multipla delle proteine da parte della chinasi mitotica polo-like chinasi 1 (Plk1). Inoltre i risultati preliminari e i dati pubblicati hanno mostrato un'interazione della nucleazione centrosomale e acentrosomale dei microtubuli, attualmente in fase di approfondimento. Il lavoro del progetto ha istituito strumenti e conoscenze di base per analisi dettagliate dei ruoli delle proteine coinvolte nell'organizzazione dei microtubuli, sia nell'interfase che nella mitosi. Questo studio fornirà preziose conoscenze sulla base molecolare del fenotipo del cancro e probabilmente di numerose altre malattie umane (per es. il Parkinson e l'Alzheimer).
