Notch3, un nuevo receptor de la dependencia
El destino de una célula se encuentra en manos de los DR, ya sea mediante la interacción de éstos con un ligando (lo que propicia la supervivencia) o, en ausencia de un ligando, a través de la inducción de la muerte celular programada o apoptosis. Por ello, no resulta sorprendente que exista un vínculo entre la función de supervivencia y muchos tipos de cáncer y que, por consiguiente, los DR se hayan convertido en un objetivo para las estrategias terapéuticas. Conseguir que las células elijan la vía de la apoptosis a través de un DR parece pues una buena manera de eliminar el cáncer. Los socios del proyecto financiado por la Unión Europea NOTCH3DR («Investigación de un nuevo papel de la Notch3 como receptor de dependencia y su importancia en vivo») investigaron el DR recientemente descubierto Notch3. Los socios del proyecto descubrieron que la sobreexpresión de la Notch3 inducía la apoptosis en una amplia gama de células cancerosas. Cultivando células cancerosas que expresan Notch3 junto con células que expresan ligandos, los investigadores obtuvieron pruebas de la naturaleza dual de Notch3, ya que en este caso no se producía la muerte celular. Desde el punto de vista molecular, el equipo demostró que sí se producía la muerte celular en presencia de caspasas, un grupo de enzimas implicadas en las vías de la apoptosis. Es más, la caspasa-9 era absolutamente necesaria para la apoptosis inducida por Notch3. La relación parece ser que las caspasas provocan la escisión de la Notch3 durante el proceso de inducción; los investigadores intentarán ahora poner a prueba esta hipótesis utilizando mutantes que tengan inactivadas las caspasas responsables de la escisión. Para estudiar la participación de la Notch3 en el cáncer, los miembros del consorcio analizaron la expresión de los ligandos de la Notch3 en líneas celulares de cáncer de pulmón y de mama y observaron que se daba una importante correlación entre la expresión de Notch3 y la de alguno de sus ligandos. En concreto, encontraron correlaciones entre la expresión de la Notch3 y la de sus ligandos DLL-4 (ligando 4 similar a delta) y Jagged-2 en líneas celulares de cánceres de pulmón y de mama, respectivamente. Por otra parte, también observaron que la expresión de otro ligando de Notch3 denominado Jagged-1 aumentaba significativamente en los pacientes con cáncer renal y, lo que es más importante, que la inhibición de dicho ligando inducía en los cultivos de carcinoma renal la muerte celular programada. Según los miembros del consorcio Notch3dr, el camino a seguir consistiría en inducir la actividad DR de la Notch3 en las células cancerosas mediante agentes que interfieran inhibiendo la interacción de la proteína con sus ligandos. Un enfoque particularmente prometedor se centraría en el desarrollo de agentes específicos para Notch3 que no afectaran a otras proteínas de la misma familia, con lo que se aumentaría su especificidad y se reduciría su toxicidad.
