De nouvelles enzymes pour la synthèse des médicaments chiraux
Un médicament chiral consiste en un mélange de deux composés de même structure chimique, mais de stéréo-symétrie différente, à savoir qu'ils sont des images l'un de l'autre dans un miroir - des énantiomères. Cela entraîne des différences importantes dans leur activité biologique. La séparation chirale des énantiomères est difficile, c'est pourquoi des enzymes spécifiques sont utilisées comme biocatalyseurs pour la synthèse de l'isomère bioactif. Les médicaments chiraux et la technique sélective de synthèse biocatalytique des intermédiaires chiraux représentent un domaine d'intérêt émergent. La quête de nouvelles voies de synthèse chirale incite à rechercher de nouveaux enzymes. Les données génomiques actuellement disponibles constitue la seule ressource d'enzymes destinés à la biocatalyse. Néanmoins, le moyen rapide, rationnel et efficace d'extraire les meilleurs candidats n'a toujours pas été trouvé. Le projet Datagenom («Post-genomic data mining of enzymes for the synthesis of chiral pharmaceutical intermediates»), financé par l'UE, visait la découverte de nouvelles enzymes pour la synthèse des médicaments chiraux. Plus précisément, trois classes d'enzymes ont été examinées à partir des bases de données disponibles sur le génome des eubactéries : les alcool-déshydrogénases, les mono-oxygénases du cytochrome P450 et les enzymes modifiant les acides aminés. Les chercheurs du projet DATAGENOM ont couvert un large éventail de domaines d'expertise, tels que l'analyse génomique bioinformatique, le clonage, l'expression, la production d'enzymes, le dépistage et l'ingénierie des protéines, ainsi que la production de biomolécules chirales. Au départ, une extraction de données innovantes d'enzymes putatifs issues des classes précédemment mentionnées dans les génomes des eubactéries disponibles a fourni une liste des meilleurs candidats. Puis ces candidats ont été testés et optimisés à l'aide de protocoles de «chimie humide» améliorés. Plusieurs enzymes ayant une activité biocatalytique furent détectées et testées, entraînant l'amélioration des procédures et le développement de nouvelles. Le développement d'une nouvelle biosynthèse de la (S)-Dapoxetine (pour le traitement de l'éjaculation précoce chez les hommes) a notamment donné de bons résultats. Les biotransformations d'oxydase existantes ont été optimisées, menant à la production de nouveaux acides aminés synthétiques. Par ailleurs, la productivité et l'efficacité de nombreuses procédures ont été grandement améliorées et leur fiabilité a entraîné, dans de nombreux cas, une mise en fabrication commerciale de celles-ci. Le projet DATAGENOM a fourni une approche rapide, efficace et fiable pour détecter, valider, appliquer et optimiser des enzymes bactériennes destinées à la synthèse des médicaments chiraux et composés bioactifs.
