L'engagement des cellules souches
Les cellules souches ont une capacité inhérente à s'auto-renouveler ou à se différencier en différents types cellulaires. Pour passer de l'état d'une cellule à plusieurs, les cellules souches invoquent des programmes précis. La décision entre l'auto-renouvèlement et la différenciation est régie par une orchestration complexe des changements d'expression génique, qui restent insaisissables. Les scientifiques du projet SYBOSS (Systems biology of stem cells and reprogramming), financé par l'UE, ont suivi une approche de biologie des systèmes afin d'explorer les profils d'expression génique, les sites de liaison du génome et les réseaux d'interaction des protéines des cellules souches. Les travaux se sont concentrés sur les cellules souches embryonnaires (CSE) et la transition vers des cellules souches d'épiblastes pluripotentes (CSEpi), et ensuite sur les cellules souches neurales (CSN) pouvant générer trois lignées. Le consortium a utilisé un séquençage de prochaine génération pour examiner le transcriptome des différents types de cellules souches. Ils ont découvert que les CSE à l'état fondamental présentaient un contexte de chromatine permissive qui est plus naïve et présente moins d'aspects de régulation négative que ce qui avait été précédemment reconnu, ce qui indique que l'activation, plutôt que la répression, est au cœur du processus de différenciation. Les pertes de fonction à l'échelle du génome ont permis aux chercheurs d'identifier les facteurs impliqués dans divers aspects de pluripotence dont la régulation à travers la localisation nucléaire/cytoplasmique. Le rôle des ARN non-codants et des modificateurs de chromatine a également été élucidé. Afin de mieux comprendre les réseaux d'interaction des protéines dans les CSE, le projet a travaillé en équipe en utilisant la purification de l'affinité pour la spectrométrie de masse afin d'identifier les protéines impliquées dans les aptitudes des cellules souches. Ensemble, les données de SYBOSS ont été intégrées par une approche de biologie des systèmes afin de modéliser l'auto-renouvèlement des CSE et la transition des CSE aux CSEpi aux CSN. Fait important, l'étude a remis en question le modèle prédominant où les CSE indiquent la différenciation via un amorçage de lignée stochastique. En revanche, elle a révélé que les cellules souches sont soumises à une transition hautement orchestrée dans laquelle le réseau de pluripotence naïve est démantelé par l'action concertée de multiples mécanismes déstabilisants. Vu le potentiel pour les applications de cellules souches dans la médecine régénérative, les résultats de SYBOSS fournissent des informations sans précédent sur la biologie des cellules souches et les réseaux régulateurs qui assurent l'auto-renouvèlement.
Mots‑clés
Cellule souche, reprogrammation, différenciation, auto-renouvèlement, biologie des systèmes, CSE, épiblaste, CSN, pluripotence