Stammzellen-Engagement
Stammzellen besitzen die inhärente Fähigkeit, sich selbst zu erneuern oder sich in verschiedene Zelltypen zu differenzieren. Um von einem Zellzustand zu verschiedenen anderen überzugehen, rufen Stammzellen präzise Programme ab. Die Entscheidung zwischen Selbsterneuerung und Differenzierung wird durch eine komplexe Orchestrierung von Veränderungen der Genexpression geregelt, über die noch nicht viel bekannt ist. Die Wissenschaftler des EU-geförderten Projekts SYBOSS (Systems biology of stem cells and reprogramming) verfolgten einen systembiologischen Ansatz, um Genexpressionsprofile, Genombindungsstellen und Proteininteraktionsnetzwerke von Stammzellen zu untersuchen. Die Arbeit konzentrierte sich auf pluripotente embryonale Stammzellen (ESZ) und den Übergang zu Multi-Epiblasten-Stammzellen (EpiSZ), bevor man sich mit den dreilinigen potentiellen neuralen Stammzellen (NSZ) befasste. Mithilfe von Sequenzierung der nächsten Generation untersuchte das Konsortium das Transkriptom der verschiedenen Stammzelltypen. Sie entdeckten, dass ESZ im Grundzustand einen permissiven Chromatin-Kontext aufwiesen, der mit weniger Aspekten der negativen Regulation naiver ist als bisher angenommen. Das deutet darauf hin, dass die Aktivierung und nicht die Repression der Schlüssel zum Prozess der Differenzierung ist. Genomweite Loss-of-function-Screenings ermöglichten den Forschern, Faktoren zu identifizieren, die an den verschiedenen Aspekten der Pluripotenz, einschließlich der Regulierung durch Kern-/zytoplasmatische Lokalisation, beteiligt sind. Die Rolle von nicht-kodierenden RNA und Chromatin-Modifikatoren wurde auch beleuchtet. Um Protein-Interaktionsnetzwerke in ESZ besser zu verstehen, nutzte das Projekt einen Teamansatz mithilfe von Affinitätspurifikation für die Massenspektrometrie, um Proteine zu identifizieren, die an den Fähigkeiten von Stammzellen beteiligt sind. Insgesamt wurden die SYBOSS-Daten über einen systembiologischen Ansatz vereint, um die ESZ-Selbsterneuerung und den Übergang von ESZ zu EpiSC und weiter zu NSZ zu modellieren. Ein wichtiges Element der Studie war die Infragestellung des vorherrschenden Modells, bei dem ESZ über ein stochastisches Linien-Priming in die Differenzierung eintreten. Stattdessen zeigte sich, dass Stammzellen einen stark orchestrierten Übergang durchlaufen, bei dem das naive Pluripotenz-Netzwerk durch die konzertierte Aktion mehrerer destabilisierenden Mechanismen abgebaut wird. Angesichts des Potenzials für Stammzellanwendungen in der regenerativen Medizin liefern die SYBOSS-Erkenntnisse noch nie da gewesene Einblicke in die Stammzellbiologie und die regulatorischen Netzwerke zur Sicherung der Selbsterneuerung.
Schlüsselbegriffe
Stammzelle, Neuprogrammierung, Differenzierung, Selbsterneuerung, Systembiologie, ESZ, Epiblasten, NSZ, Pluripotenz
