Stopper les signaux qui génèrent la maladie
Les principales maladies comme les maladies cardiovasculaires, les maladies rénales, le cancer ou le diabète sont responsables d'une mortalité et d'une morbidité immenses sur le plan mondial. D'un point de vue biomédical, elles partagent toutes un point métabolique commun: la compartimentalisation des signaux de l'adénosine cyclique monophosphate (AMPc). L'AMP cyclique est générée par les adénylates cyclases (ACs) en réponse aux nombreux signaux provenant du milieu extracellulaire. L'effecteur principal de l'AMPc est la protéine kinase A ou PKA. Liant l'ensemble AMPc-PKA, les protéines d'ancrage aux protéines kinases A (AKAPs, pour A-kinase anchoring proteins) coordonnent la transduction des signaux de l'AMPc en rattachant la protéine kinase A à divers compartiments cellulaires comme la membrane plasmique et la membrane mitochondriale externe - un phénomène appelé compartimentalisation. Cette compartimentalisation et chacune des interactions protéine-protéine impliquées dans la sphère biochimique de l'AMPc sont hautement spécifiques et offrent donc une multitude de possibilités thérapeutiques d'actions. Le projet THERA-CAMP financé par l'UE avait pour objectif l'identification de petites molécules susceptibles de devenir des agents thérapeutiques en altérant l'interaction des protéines de transduction avec les protéines responsables de l'ancrage cellulaire et de la compartimentalisation. Les chercheurs de THERA-CAMP ont principalement cherché des molécules impliquées dans le fonctionnement des adénylates cyclases, des protéines d'ancrages et des protéines kinases A. L'équipe a employé de nouveaux détecteurs biologiques basés sur les techniques de transfert d'énergie par résonance en fluorescence (FRET, pour Fluorescence resonance energy transfer) et de transfert d'énergie par résonance de bioluminescence (BRET, pour bioluminescence resonance energy transfer). Les interactions protéine-protéine impliquées ont été caractérisées par des analyses de modélisation moléculaire. Les chercheurs ont également élaboré des systèmes de dépistage systématique permettant de trouver de petites molécules, perturbatrices du réseau de compartimentalisation de l'AMPc. Grâce aux essais cellulaires de bioluminescence (BRET), ils ont pu identifier plusieurs molécules phares dans le domaine des maladies neurologiques. Ils ont par exemple découvert une interaction dynamique impliquant la protéine Lis (pour lissencéphalie) qui, une fois mutée est à l'origine d'encéphalites. Le projet THERA-CAMP a également permis de dévoiler le rôle de Ndel1, une protéine interagissant avec DISC1 et dont la mutation est impliquée dans la schizophrénie. Le criblage d'une bibliothèque de près de 20 000 molécules a permis d'identifier différentes classes chimiques, soit inhibitrices, soit stimulatrices de la relocalisation de l'AMPC. Une phosphodiestérase, par exemple, est associée à la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), des fibroses et des aberrations du sommeil. En outre, à partir de ce même criblage, les chercheurs ont identifié des molécules susceptibles d'être utilisées dans le traitement de maladies comme la rétention hydrique, l'insuffisance cardiaque chronique ou la cirrhose du foie. Les essais basés sur les techniques de résonance plasmonique de surface (SPR, pour surface plasmon resonance) ont été particulièrement productifs. Quelque 140 molécules potentiellement susceptibles d'altérer les relations AKAP-PKA ont été décrites par les chercheurs. Il est intéressant de constater que vingt de ces molécules apparaissent comme des composés naturels (flavonoïdes et polyphénols). Les travaux de THERA-CAMP ont permis d'ouvrir des perspectives totalement nouvelles sur les mécanismes interférant avec les voies biochimiques à l'origine de nombreuses maladies. Les protocoles de recherche du projet permettront de déterminer avec plus de précision les effets secondaires de ces traitements utilisant des petites molécules. De plus, l'utilisation de la voie de transduction du signal de compartimentalisation de l'AMPc pourrait permettre de traiter certaines maladies réfractaires aux traitements conventionnels.
