ALEXANDER - des systèmes d'administration de nanoparticules à travers les muqueuses pour les médicaments macromoléculaires
Dans l'idéal, les systèmes de nanodistribution devraient permettre une libération soutenue du médicament et autoriser une biodisponibilité accrue des médicaments macromoléculaires en les protégeant de la dégradation enzymatique. La propriété la plus importante, néanmoins, est la capacité à pénétrer la couche muqueuse. Les systèmes existants d'administration via la muqueuse des médicaments macromoléculaires comme les protéines, les peptides et les médicaments basés sur l'ADN ne parviennent pas à traverser la couche muqueuse en quantité importante en raison de restrictions au niveau de la taille. Pour remédier à ce problème, le projet ALEXANDER (Mucus permeating nanoparticulate drug delivery systems), financé par l'UE, s'est engagé à mettre au point de nouveaux systèmes de nanodistribution capables de traverser la barrière de gel muqueux sans la détruire. En se concentrant sur la livraison orale et oculaire, les chercheurs ont utilisé de nouvelles stratégies pour surmonter les limitations actuelles à de meilleurs taux de perméation du nanosupport. Ces stratégies comprennent l'immobilisation des enzymes protéolytiques sur la surface du nanosupport, l'utilisation de nanoparticules capables de changer leur charge à la surface ou leur pH ainsi que des systèmes auto-nanoémulsifiants d'administration des médicaments. Par ailleurs, les chercheurs ont optimisé les nanoparticules qui libéraient de faibles quantités d'agents mucolytiques au cours de leur transport à travers la muqueuse. Les chercheurs ont synthétisé plus de 300 nouveaux nanosupports fonctionnalisés et caractérisé leurs propriétés physicochimiques. Cela incluait l'évaluation de leur capacité à traverser la couche de gel muqueux ainsi que leur cytotoxicité. Ils ont développé un ensemble d'essais in vitro complémentaires pour modéliser la muqueuse épithéliale, en mettant notamment au point un petit modèle de muqueuse épithéliale intestinale qui imitait à la fois la phase digestive et la barrière cellulaire épithéliale. Les résultats ont démontré la livraison réussie des polypeptides via la voie orale et des oligonucléotides via la voie oculaire. Comparés aux formules existantes, les nanosupports conçus dans le cadre de ce projet ont multiplié au moins par 5 la biodisponibilité orale de différents médicaments peptidiques. De plus, un système auto-nanoémulsifiant a été utilisé pour livrer le gène CTFR dans un plasmide, dans le cadre d'une approche thérapeutique. Les nanoparticules présentant le meilleur profil in vitro ont été sélectionnées et testées in vivo pour la biodistribution par imagerie par résonnance magnétique, tomographie d'émission de positrons ou détection de luminescence. Leur toxicité a été testée sur des modèles animaux à la suite d'une administration simple ou répétée. De nouvelles connaissances et une compréhension approfondie des propriétés des nanoparticules qui stimulent la perméation de la muqueuse ont été obtenues dans le cadre d'ALEXANDER. Des techniques analytiques ont été développées, les techniques existantes ont été étendues ou optimisées. De nouveaux systèmes de transport présentant des propriétés inédites ont été conçus et optimisés. Tous ces outils présentent un vaste potentiel de développement approfondi et d'application dans l'industrie ou en environnement clinique.
Mots‑clés
Nanoparticule, administration de médicaments, couche muqueuse, ALEXANDER, polypeptide
