Descripción del proyecto
Métodos computacionales novedosos para estudios de enlace molecular
El poder predictivo del cálculo sigue siendo bajo en los estudios de interacciones de enlace molecular, principalmente debido a la escasa correlación de los modelos «in silico» con el mundo real. Así sucede en el descubrimiento de fármacos donde la correlación de la eficacia del fármaco «in vivo» con el tiempo de permanencia del ligando no se puede predecir con los métodos computacionales actuales. El proyecto CoMMBi, financiado con fondos europeos, tiene como objetivo modificar los cálculos más avanzados sobre el enlace molecular. El equipo del proyecto desarrollará y aplicará técnicas computacionales de vanguardia basadas en cálculos de energía libre, aprendizaje automático y simulaciones de dinámica molecular multiescala. El poder predictivo de los métodos desarrollados se pondrá a prueba aclarando los mecanismos funcionales de los receptores acoplados a la proteína G, proteínas de membrana de importancia farmacológica a las que se dirigen muchos fármacos comercializados.
Objetivo
Molecular binding is a major research topic that has undoubtedly benefited of recent technological innovation, especially in the area of the so-called computational sciences. However, the predictive power of computations remains low mainly due to the poor correlation of the in-silico models with the real world. A clear example is drug discovery where the drug in vivo efficacy is seen correlated to the ligand residence time, which is hardly predictable by current computational methods. The present proposal tackles the challenge aiming at reshaping the border of the state-of-the-art simulations in molecular binding. I outline a research program that realises a vision where drug design is entrusted to ligand binding affinity and kinetics prediction, and molecular binding interactions are simulated in a realistic plasma membrane model. To achieve the ambitious goals of the research, my team will develop and apply cutting-edge computational techniques based on free-energy calculations, machine learning and multiscale molecular dynamics simulations. Evidence of the innovative nature of the developed approaches will be given by elucidating fundamental aspects of the functional mechanism of the G-protein coupled receptors (GPCRs), a pharmacologically prominent membrane protein family targeted by ~ 40% of marketed drugs. We will achieve a thorough characterization of the binding thermodynamics and kinetics of signal molecules (antagonists and agonists) that will be used by an original machine learning model to identify novel receptor antagonists with prescribed binding affinity and residence time. We will then investigate the receptor conformational transition from the inactive to the active state and develop an ad hoc multiscale approach to characterize the formation of GPCRs dimers, oligomers and clusters in cell membrane and their interaction with the G-protein that activates the signal transduction. Experiments will be performed to validate all the in-silico results.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-COG - Consolidator GrantInstitución de acogida
6900 Lugano
Suiza