Description du projet
La lipidation des anticorps représente une nouvelle approche pour cibler des protéines intracellulaires
Les protéines GTPase de la famille RAS sont responsables de la croissance, de la prolifération et de la survie des cellules, et les mutations des RAS sont souvent associées à une multiplication cellulaire incontrôlée liée au cancer. Les anticorps intracellulaires ciblant les protéines RAS oncogènes constituent un traitement anticancéreux prometteur. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet Lipobodies a pour ambition de développer une synthèse multicomposants d’échafaudages lipidiques pour la lipidation sélective de fragments d’anticorps anti-RAS. Les anticorps lipidiques développés, ou «lipobodies» en anglais, partageront les propriétés des conjugués lipides-médicaments avec une meilleure efficacité de ciblage intracellulaire lymphatique ou tumoral et une moindre toxicité. Le projet entend également construire des anticorps lipidiques amphiphiles pour la captation cellulaire, capables d’éviter la dégradation lysosomale.
Objectif
The RAS family of GTPases is associated with important signalling events responsible for cell growth, proliferation and survival. Mutated RAS are, nevertheless, associated with uncontrolled cell proliferation in 30% of human cancers. Intracellular antibodies targeting oncogenic RAS proteins constitute promising anticancer therapeutics. Nevertheless, their intrinsic cytosolic instability as well as the lack of methods enabling their proper cellular uptake and localization highly limit their use and further development. This proposal describes the multicomponent synthesis of lipidic scaffolds (lipo-TAGs) for the permanent or temporal site-selective lipidation of anti-RAS antibody fragments. Lipidic antibodies (lipobodies) are novel constructs that could share the properties of any lipid-drug conjugate which includes oral bioavailability, enhanced lymphatic/tumour targeting and reduced toxicity. This project also aims to build amphiphilic lipobodies with the ability to experiment cellular uptake and endosomal escape, thus avoiding lysosomal degradation, and eventually experimenting cytosolic processing to generate the active antibody fragment. These unique features will be relevant not only at targeting RAS but any other intracellular protein or protein-protein interaction targets.
Champ scientifique
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
CB2 1TN Cambridge
Royaume-Uni