Projektbeschreibung
Die Lipidierung von Antikörpern ist ein neuer Ansatz für die gezielte Ausrichtung auf intrazelluläre Proteine
Die GTPase-Proteine der RAS-Familie sind für das Wachstum, die Vermehrung und das Überleben von Zellen verantwortlich, und RAS-Mutationen werden häufig mit unkontrollierter Zellvermehrung bei Krebs in Verbindung gebracht. Intrazelluläre Antikörper, die auf onkogene RAS-Proteine abzielen, sind vielversprechende Krebstherapeutika. Das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt Lipobodies zielt auf die Entwicklung einer Multikomponenten-Synthese von Lipidgerüsten für die ortsselektive Lipidierung von Anti-RAS-Antikörperfragmenten ab. Die entwickelten Lipid-Antikörper oder Lipobodies werden die Eigenschaften von Lipid-Wirkstoff-Konjugaten mit erhöhter lymphatischer oder tumorintrazellulärer Zieleffizienz und reduzierter Toxizität aufweisen. Das Projekt zielt ferner darauf ab, amphiphile Lipokörper für die zelluläre Aufnahme zu konstruieren, die in der Lage sind, den lysosomalen Abbau zu vermeiden.
Ziel
The RAS family of GTPases is associated with important signalling events responsible for cell growth, proliferation and survival. Mutated RAS are, nevertheless, associated with uncontrolled cell proliferation in 30% of human cancers. Intracellular antibodies targeting oncogenic RAS proteins constitute promising anticancer therapeutics. Nevertheless, their intrinsic cytosolic instability as well as the lack of methods enabling their proper cellular uptake and localization highly limit their use and further development. This proposal describes the multicomponent synthesis of lipidic scaffolds (lipo-TAGs) for the permanent or temporal site-selective lipidation of anti-RAS antibody fragments. Lipidic antibodies (lipobodies) are novel constructs that could share the properties of any lipid-drug conjugate which includes oral bioavailability, enhanced lymphatic/tumour targeting and reduced toxicity. This project also aims to build amphiphilic lipobodies with the ability to experiment cellular uptake and endosomal escape, thus avoiding lysosomal degradation, and eventually experimenting cytosolic processing to generate the active antibody fragment. These unique features will be relevant not only at targeting RAS but any other intracellular protein or protein-protein interaction targets.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Andere Projekte für diesen Aufruf anzeigenFinanzierungsplan
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
CB2 1TN Cambridge
Vereinigtes Königreich