Description du projet
Inhibition moléculaire de l’infectiosité virale
Les virus doivent détourner la machinerie cellulaire pour survivre, se répliquer et se propager. Pour maximiser le contenu informationnel de leurs génomes, les virus ont adopté le mécanisme de décalage de cadre ribosomique programmé, qui permet la traduction parallèle de plusieurs copies de protéines à partir de la même molécule d’ARNm. Le projet RIBOSFL, financé par l’UE, se concentre sur le facteur de restriction Shiftless (SFL), connu pour bloquer l’infectiosité du virus en inhibant le décalage du cadre ribosomique. Les chercheurs entendent étudier le mécanisme d’action du SFL et ouvrir la voie à la conception de nouvelles thérapies antivirales. Ceci est d’une grande importance clinique pour les agents pathogènes clés tels que le VIH et le SRAS-CoV-2.
Objectif
Programmed ribosomal frameshifting (PRF) is a mechanism of recoding that allows synthesis of multiple proteins from the same mRNA by shifting the translation reading frame. Many viruses, including medically important HIV and coronaviruses rely on PRF to increase their coding capacity and modulate appropriate stoichiometric ratios of viral proteins. An interferon-inducible restriction factor Shiftless (SFL) can block the frameshifting required for viral translation and infectivity. Understanding the mechanism of action of SFL will undoubtedly guide the design of new antiviral therapeutics. However, most structural and functional aspects of SFL and its role in viral infections are unknown. We intend to characterise the role of SFL in HIV and coronavirus infections using a three-pronged approach: (i) We will elucidate the mechanism of inhibition of PRF on viral mRNAs by SFL using a state-of-the-art in vitro reconstituted translation system and depletion/deletion of SFL in human cell lines. (ii) We will determine the interaction of SFL, translating ribosome and frameshifting viral mRNAs using cryo-electron microscopy. (iii) Based on the structural data obtained, we will generate mutants of SFL and characterise their activities by in vitro and cellular translation assays to identify specific domains and amino acid residues required for the antiviral activity of SFL. The results expected from our proposed study should not only be crucial for understanding the molecular mechanism of SFL but should also provide vital inputs to the development of antiviral therapeutic agents by either mimicking or upregulating SFL expression against critically important viruses such as HIV and SARS-CoV-2. Importantly, our research should continue to be relevant for the treatment of any future frameshifting virus.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
80539 Munchen
Allemagne