Description du projet
Les gènes accessoires bactériens alimentent l’échappement aux antibiotiques
La fibrose kystique (FK) est une maladie héréditaire provoquée par des mutations du gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Les patients ne parviennent pas à excréter le mucus des poumons, ce qui entraîne des infections persistantes et diminue leur qualité de vie. Le projet AGAPE, financé par l’UE, se concentre sur Pseudomonas aeruginosa, un pathogène opportuniste qui peut échapper au traitement et que l’on rencontre chez la plupart des patients atteints de FK. Les chercheurs visent à comprendre le rôle du génome accessoire de P. aeruginosa dans le développement d’infections persistantes. Compte tenu de l’augmentation de la résistance aux antibiotiques, les résultats du projet permettront de mieux comprendre le mécanisme d’adaptation des agents pathogènes dans différents environnements.
Objectif
Bacterial survival to antibiotic treatment poses an urgent problem to humanity, causing 25.000 deaths per year in the European Union alone. The inability to fully eradicate pathogens with antibiotics leads to the establishment of persistent infections (PIs). Pseudomonas aeruginosa, an opportunistic pathogen, is found chronically in the airways of 70% of Cystic Fibrosis (CF) patients. In CF, the anomalous production of mucus in the lung promotes the establishment of bacteria, with infections decreasing the life quality and expectancy of patients. The mechanisms by which P. aeruginosa is able to escape treatment and generate PIs within the CF lung have not been fully elucidated. Mostly, the success of P. aeruginosa relies on its adaptability, which derives from its large genome carrying genes for survival in a wide spectrum of environments. Most of these genes are not conserved among strains, composing the accessory genome (AG), which is built up through horizontal gene transfer (HGT). Previous studies have identified components of the AG involved in virulence and resistance, yet the extent of the AG involvement in PIs is unknown. Through AGAPE I seek to elucidate the relevance of the AG in the establishment of PIs in CF lungs. I will do so by studying both the conformation and function of the AG, through novel CRISPR-Cas tools in P. aeruginosa. First, I will determine the identity and quantity of HGT during infection by recording transfer events with a CRISPR-Cas recorder system. Second, I will generate individual and combinatorial knockdowns of every accessory gene through CRISPR interference (CRISPRi), to screen the effects of the repression on fitness during infection. I will follow the infections of the generated strains on lung organoids derived from the corresponding hosts. Overall, this bona fide action will allow to uncover novel mechanisms behind PIs relying on accessory genes, and to identify novel markers and targets to improve patient treatment.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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2800 Kongens Lyngby
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