Description du projet
Des mimétiques d’ADN innovants pour cibler les interactions entre protéines et acides nucléiques
Le contrôle des interactions entre les protéines et les acides nucléiques (PNI pour «protein-nucleic acid interactions») pourrait permettre de nouvelles interventions biologiques et de futures applications thérapeutiques. Cependant, la conception de molécules synthétiques présentant la forme et les caractéristiques de surface des acides nucléiques pour les interactions avec les PNI n’était pas possible jusqu’à présent. Les foldamères d’oligoamides aromatiques (AOF pour «aromatic oligoamide foldamer») pourraient être des candidats prometteurs pour l’innovation dans ce domaine en raison de leur composition chimique distincte, de leurs formes prévisibles, de leur grande taille et de leur stabilité conformationnelle. Le projet FOLOF, financé par l’UE, vise à développer la production de mimétiques d’acides nucléiques à base d’AOF moléculaires abiotiques, en utilisant une combinaison de synthèse chimique, d’analyse cristallographique, d’études de liaison et de modélisation computationnelle.
Objectif
Protein-nucleic acid interactions (PNIs) play a central role in biology and their control would enable long-desired biological interventions and future therapeutic applications. However, synthetic molecules that reproduce the overall shape and surface features of nucleic acids to interfere with PNIs have been lacking because, up to now, it has not been possible to design such extended and complex abiotic interactions interfaces. Due to their distinct chemical composition, predictable shapes, large size and conformational stability, aromatic oligoamide foldamers (AOFs) are prime candidates for breaking new ground in this field. FOLOF aims to develop AOF-based surface mimics of the B-DNA double helix targeted to the large ensemble of sequence-selective PNIs mediated by alpha-helices.
Based on the PI’s expertise in AOF science, FOLOF will proceed by 1) expanding the chemistry tool box to enable specific design objectives; 2) optimizing the automation of AOF synthesis for the fast delivery of long sequences; 3) identifying structural features of protein-foldamer complexes and specific foldamer features that make them outcompete DNA binding; 4) establishing protocols to iteratively improve protein binding affinity and selectivity for AOFs, and AOF-DNA covalent hybrids; and 5) developing computational tools for ab initio AOF-based DNA mimic design. Through a strategic combination of chemical synthesis, computational predictions, crystallographic structural analysis, binding studies, and screening tools, FOLOF will push the production of abiotic molecular mimics of nucleic acids to a completely new ensemble.
Champ scientifique
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-AG - HORIZON Action Grant Budget-BasedInstitution d’accueil
80539 Muenchen
Allemagne