Projektbeschreibung
Innovative DNA-Mimetika zur Steuerung von Protein-Nukleinsäure-Wechselwirkungen
Die Steuerung der Wechselwirkungen zwischen Proteinen und Nukleinsäuren könnte neuen biologischen Interventionen und künftigen therapeutischen Anwendungen den Weg bereiten. Bisher war es jedoch nicht möglich, synthetische Moleküle mit der Form und den Oberflächeneigenschaften von Nukleinsäuren für Wechselwirkungen mit Proteinen und Nukleinsäuren zu entwerfen. Die aromatischen Oligoamid-Faltamere könnten aufgrund ihrer besonderen chemischen Zusammensetzung, ihrer vorhersagbaren Form, ihrer Größe und ihrer Konformationsstabilität vielversprechende Kandidaten für Innovationen in diesem Bereich sein. Das EU-finanzierte Projekt FOLOF zielt darauf ab, die Herstellung von abiotischen molekularen, auf aromatischen Oligoamid-Faltameren basierenden Mimetika von Nukleinsäuren zu entwickeln, wobei eine Kombination aus chemischer Synthese, kristallographischer Analyse, Bindungsstudien und rechnerischer Modellierung zum Einsatz kommt.
Ziel
Protein-nucleic acid interactions (PNIs) play a central role in biology and their control would enable long-desired biological interventions and future therapeutic applications. However, synthetic molecules that reproduce the overall shape and surface features of nucleic acids to interfere with PNIs have been lacking because, up to now, it has not been possible to design such extended and complex abiotic interactions interfaces. Due to their distinct chemical composition, predictable shapes, large size and conformational stability, aromatic oligoamide foldamers (AOFs) are prime candidates for breaking new ground in this field. FOLOF aims to develop AOF-based surface mimics of the B-DNA double helix targeted to the large ensemble of sequence-selective PNIs mediated by alpha-helices.
Based on the PI’s expertise in AOF science, FOLOF will proceed by 1) expanding the chemistry tool box to enable specific design objectives; 2) optimizing the automation of AOF synthesis for the fast delivery of long sequences; 3) identifying structural features of protein-foldamer complexes and specific foldamer features that make them outcompete DNA binding; 4) establishing protocols to iteratively improve protein binding affinity and selectivity for AOFs, and AOF-DNA covalent hybrids; and 5) developing computational tools for ab initio AOF-based DNA mimic design. Through a strategic combination of chemical synthesis, computational predictions, crystallographic structural analysis, binding studies, and screening tools, FOLOF will push the production of abiotic molecular mimics of nucleic acids to a completely new ensemble.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
HORIZON-AG - HORIZON Action Grant Budget-BasedGastgebende Einrichtung
80539 MUNCHEN
Deutschland