Description du projet
Récepteurs ER-phagie: mécanismes de remodelage et de renouvellement
Le corps humain est en état permanent de réparation et de renouvellement, qu’il s’agisse de décomposer et de réutiliser les parties endommagées ou excédentaires des cellules (autophagie) ou de produire environ deux millions de nouveaux globules rouges chaque seconde. Le réticulum endoplasmique (RE) dans le cytoplasme cellulaire, essentiel à la synthèse et au transport des composants cellulaires, ne fait pas exception. La ER-phagie est un moteur important du remodelage du RE (ER en anglais), et les récepteurs ER-phagie jouent un rôle central dans ce processus. Cependant, les mécanismes et la dynamique du remodelage sont encore très peu connus. Le projet ER-REMODEL financé par le CER étudiera le rôle de l’ubiquitination des récepteurs (fixation de la protéine ubiquitine au récepteur) et la formation de clusters de récepteurs ER-phagie dans le contrôle de la ER-phagie et du remodelage des membranes.
Objectif
The endoplasmic reticulum (ER) is the most extensive endomembrane system of the cell that undergoes continuous remodelling and adaptation to fulfil required functions in synthesis and transport of cellular components. A major driver of ER remodelling is ER-phagy, a selective autophagy pathway that targets excess or damaged portions of ER for degradation. By linking the ER membrane to the autophagic machinery, ER-phagy receptors play central roles in this process. However, beyond the identities of ER-phage receptors, we have little understanding of the mechanisms underlying ER-phagy and the dynamics of ER remodelling. This proposal aims to decipher the mechanisms by which ER-phagy receptors, especially those containing reticulon-homology domains (RHD), drive the dynamic process of ER remodelling in a cell-type specific fashion. We will determine how ER-phagy is regulated by site-specific receptor ubiquitination and by the formation of ER-phagy receptor clusters, particularly how ubiquitination regulates cluster size, dynamics, localization, identity and composition. We will combine structural, computational and functional approaches to determine, at the highest possible resolution, how ubiquitination and clustering of ER-phagy receptors controls the multistep process of ER-phagy and membrane remodelling. We aim for a comprehensive understanding of the distinct mechanisms involved in ER remodelling in different cell types and in response to various stress conditions. This mechanistic knowledge is essential to explain how changes in ER-phagy and ER remodelling impact on the pathophysiology of human diseases from bacterial infections to neurological disorders. These novel and ground-breaking discoveries will elucidate an ER-phagy receptor code controlling ER remodelling in health and disease. Moreover, ER-REMODEL will provide a conceptual framework for future studies into the dynamic regulation of other cellular organelles via ubiquitin-driven selective autophagy.
Champ scientifique
Mots‑clés
- ER-phagy
- ER Remodelling
- ER Stress
- Cellular Homeostasis
- Reticulons
- Reticulon Homology Domain
- Ubiquitination
- Membrane Dynamics
- Autophagy
- Neurodegeneration
- Legionella
- Molecular Simulations
- Disease Modelling
- qProteomics
- Cell Biology
- Post-translational Modifications
- Structural Biology
- Receptor Clustering
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
60323 Frankfurt Am Main
Allemagne