Descripción del proyecto
Investigación de la interacción entre los complejos de sarcómeros y empalmosomas, y su relación con la insuficiencia cardíaca
La función cardíaca se adapta a la carga mecánica utilizando una red de factores de empalme que regula múltiples ARNm diana, la biomecánica cambiante, la actividad eléctrica, el metabolismo, la señalización y el crecimiento. El empalmosoma contiene un complejo de moléculas de ARN y proteínas de unión a ARN, cuya actividad se regula para adaptar la expresión de isoformas cardíacas y la mecánica de los sarcómeros. El proyecto MERAS, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, explorará la mecanorregulación del empalme cardíaco en relación con las enfermedades cardíacas utilizando el análisis multiómico y la mecánica y secuenciación de isoformas de célula única. El objetivo del proyecto es investigar la interacción funcional de los complejos macromoleculares de empalmosomas y sarcómeros para evaluar la mecanotransducción como una posible diana terapéutica en la insuficiencia cardíaca.
Objetivo
To adapt cardiac function in response to mechanical load, a network of splice factors concertedly regulates multiple target mRNAs that affect biomechanics, electrical activity, metabolism, signaling, and growth. It includes the splice regulator RBM20, with mutations causing severe cardiomyopathy, as well as its substrate titin, whose >350 exons are differentially joined to adjust the elastic properties of the sarcomere and thus ventricular filling. In the spliceosome, diverse RNAs and RNA binding proteins interact in macromolecular complexes, but how their activity is regulated to adapt cardiac isoform expression and sarcomere mechanics has remained elusive.
We have adapted localization proteomics to study macromolecular complexes in vivo at physiological expression levels, which has previously not been possible. Our titin-BioID knock-in mice have provided the first census of the sarcomeric proteome and uncovered a previously unknown connection between sarcomeric mechanotransduction and mRNA processing in the nucleus. This unexpected link is the basis of our hypothesis that altered strain of the titin filament is communicated to the nucleus where the spliceosome adapts titin isoform expression to adjust sarcomere elasticity. This proposed regulatory feedback loop would elegantly resolve the question of how sarcomeres adapt to mechanical load.
Here, we will explore how the mechanoregulation of cardiac splicing contributes to heart disease in a functional multi-omics approach and develop technologies that combine single cell isoform sequencing and mechanics to examine how heterogeneity of the mechanical microenvironment determines isoform expression in the individual cardiomyocyte.
The overall scientific goal of the proposed work is to investigate the functional interaction of two macromolecular machines the sarcomere and the spliceosome and to evaluate mechanotransduction as a potential therapeutic target in heart failure with increased ventricular stiffness.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas proteómica
- ciencias naturales ciencias biológicas genética mutación
- ciencias sociales sociología demografía censo
- ciencias naturales ciencias biológicas biofísica
- ciencias naturales ciencias biológicas genética ARN
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
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Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
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(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2021-ADG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
13125 Berlin
Alemania
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.