Opis projektu
Badanie interakcji między kompleksami sarkomerów i spliceosomów oraz ich związku z niewydolnością serca
Zdrowe serce dostosowuje swoją pracę do aktualnego obciążenia mechanicznego za pomocą sieci czynników splicingowych, które regulują wiele docelowych mRNA, zmieniając parametry w zakresie biomechaniki, aktywności elektrycznej, metabolizmu, przesyłania sygnałów i wzrostu. Spliceosom to kompleks RNA i białek wiążących RNA, których aktywność jest regulowana w celu odpowiedniego dostosowania ekspresji izoform sercowych i właściwości mechanicznych sarkomerów. Zespół finansowanego przez ERBN projektu MERAS zajmie się badaniami dotyczącymi mechanoregulacji splicingu związanego z chorobami serca, stosując analizę multiomiczną oraz metody w zakresie sekwencjonowania izoform pojedynczych komórek i analizy ich parametrów mechanicznych. W ten sposób naukowcy zbadają funkcjonalne oddziaływania między wielkocząsteczkowymi kompleksami sarkomerów i spliceosomów, aby ocenić proces mechanotransdukcji jako potencjalnego celu terapeutycznego w leczeniu niewydolności serca.
Cel
To adapt cardiac function in response to mechanical load, a network of splice factors concertedly regulates multiple target mRNAs that affect biomechanics, electrical activity, metabolism, signaling, and growth. It includes the splice regulator RBM20, with mutations causing severe cardiomyopathy, as well as its substrate titin, whose >350 exons are differentially joined to adjust the elastic properties of the sarcomere and thus ventricular filling. In the spliceosome, diverse RNAs and RNA binding proteins interact in macromolecular complexes, but how their activity is regulated to adapt cardiac isoform expression and sarcomere mechanics has remained elusive.
We have adapted localization proteomics to study macromolecular complexes in vivo at physiological expression levels, which has previously not been possible. Our titin-BioID knock-in mice have provided the first census of the sarcomeric proteome and uncovered a previously unknown connection between sarcomeric mechanotransduction and mRNA processing in the nucleus. This unexpected link is the basis of our hypothesis that altered strain of the titin filament is communicated to the nucleus where the spliceosome adapts titin isoform expression to adjust sarcomere elasticity. This proposed regulatory feedback loop would elegantly resolve the question of how sarcomeres adapt to mechanical load.
Here, we will explore how the mechanoregulation of cardiac splicing contributes to heart disease in a functional multi-omics approach and develop technologies that combine single cell isoform sequencing and mechanics to examine how heterogeneity of the mechanical microenvironment determines isoform expression in the individual cardiomyocyte.
The overall scientific goal of the proposed work is to investigate the functional interaction of two macromolecular machines – the sarcomere and the spliceosome – and to evaluate mechanotransduction as a potential therapeutic target in heart failure with increased ventricular stiffness.
Dziedzina nauki
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
ERC - Support for frontier research (ERC)Instytucja przyjmująca
13125 Berlin
Niemcy