Description du projet
Dynamique structurelle des protéines et pathogénicité microbienne
Les protéines adoptent des structures 3D uniques qui sont déterminées par leur séquence d’acides aminés. Cependant, lorsque les protéines remplissent leur fonction, lorsqu’elles interagissent avec des partenaires spécifiques ou lorsqu’elles sont modifiées chimiquement, elles subissent des altérations de leur conformation. Financé par le programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet ATRACTIVE entend comprendre la manière dont la dynamique structurelle des protéines est régulée. Les chercheurs utiliseront la transferrine, protéine liant le fer, comme modèle pour étudier la manière dont la liaison et la libération du fer affectent la dynamique structurelle. Étant donné que la voie de fixation du fer est également exploitée par des pathogènes humains clés, les résultats permettront d’associer la dynamique des protéines à la virulence et pourraient mener à l’identification de médicaments susceptibles de perturber le processus.
Objectif
Structural dynamics define the transition from one protein state to another and are modulated by interactions with partners-ligands and/or chemical modifications. They are important to control protein biological activity, govern protein evolution and their alteration can lead to diseases or death. The long-term objective of ATRACTIVE is to understand protein structural dynamics, their regulation and how such dynamics diversify a conserved structural core to evolve in computing distinct functions. For this, we will focus on human serum transferrin (hTF), which shares an ancient and conserved bilobed structural core composed of two domains from the type-II periplasmic binding protein domain family. This core is fundamental for maintaining iron-homeostasis in human cells conferring nutritional immunity. The same core is harbored by proteins ubiquitous throughout the tree of life that diversified yielding transcription factors, enzymes or transport related/signaling proteins.
Bacterial pathogens to acquire iron from available sources, have evolved membrane receptors for capturing iron-loaded-hTF, transferrin binding proteins A and B (TbpA/TbpB). This interaction is essential for the pathogenicity of many critical human pathogens, such as Neisseria sp (gonorrhoeae, meningitidis). Our aim is to investigate the structural dynamics modulated by iron binding and release and how such are affected by the receptors in the presence or absence of drugs, following a three-pronged approach: a) Determine the structural dynamics of hTF upon iron binding in the two bilobed structures and uncover the allostery between them, b) Map the structural changes triggered by hTF-TbpA-TbpB interactions that underlie the iron release mechanism, c) Identify drugs that compromise the hTF-TbpA interaction. To do so, cutting-edge multi-disciplinary tools will be adopted: a. smFRET, b. HDX-MS, c. Molecular-dynamic simulations, d. In vitro binding assays and ITC.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
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HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European FellowshipsCoordinateur
70013 Irakleio
Grèce