Projektbeschreibung
Strukturelle Dynamik von Proteinen und mikrobielle Pathogenität
Proteine nehmen einzigartige 3D-Strukturen an, die durch ihre Aminosäuresequenz bestimmt werden. Sobald Proteine jedoch ihre Funktion erfüllen, mit bestimmten Partnern interagieren oder chemisch verändert werden, ändern sich ihre Konformationen. Das im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanzierte Projekt ATRACTIVE versucht zu klären, wie die strukturelle Dynamik von Proteinen gesteuert wird. Dazu werden die Forschenden das eisenbindende Protein Transferrin als Modellprotein verwenden, um zu untersuchen, wie die Bindung und Freisetzung von Eisen die strukturelle Dynamik beeinflusst. Da der Eisenbindungsprozess auch von wichtigen menschlichen Krankheitserregern genutzt wird, werden die Ergebnisse dazu beitragen, die Proteindynamik mit der Virulenz zu verknüpfen, und könnten zur Entwicklung von Medikamenten führen, die diesen Mechanismus unterbrechen könnten.
Ziel
Structural dynamics define the transition from one protein state to another and are modulated by interactions with partners-ligands and/or chemical modifications. They are important to control protein biological activity, govern protein evolution and their alteration can lead to diseases or death. The long-term objective of ATRACTIVE is to understand protein structural dynamics, their regulation and how such dynamics diversify a conserved structural core to evolve in computing distinct functions. For this, we will focus on human serum transferrin (hTF), which shares an ancient and conserved bilobed structural core composed of two domains from the type-II periplasmic binding protein domain family. This core is fundamental for maintaining iron-homeostasis in human cells conferring nutritional immunity. The same core is harbored by proteins ubiquitous throughout the tree of life that diversified yielding transcription factors, enzymes or transport related/signaling proteins.
Bacterial pathogens to acquire iron from available sources, have evolved membrane receptors for capturing iron-loaded-hTF, transferrin binding proteins A and B (TbpA/TbpB). This interaction is essential for the pathogenicity of many critical human pathogens, such as Neisseria sp (gonorrhoeae, meningitidis). Our aim is to investigate the structural dynamics modulated by iron binding and release and how such are affected by the receptors in the presence or absence of drugs, following a three-pronged approach: a) Determine the structural dynamics of hTF upon iron binding in the two bilobed structures and uncover the allostery between them, b) Map the structural changes triggered by hTF-TbpA-TbpB interactions that underlie the iron release mechanism, c) Identify drugs that compromise the hTF-TbpA interaction. To do so, cutting-edge multi-disciplinary tools will be adopted: a. smFRET, b. HDX-MS, c. Molecular-dynamic simulations, d. In vitro binding assays and ITC.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA) Main Programme
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
(öffnet in neuem Fenster) HORIZON-MSCA-2021-PF-01
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70013 Irakleio
Griechenland