Description du projet
Mieux comprendre la signification fonctionnelle des modifications de la chromatine
Les modifications de la chromatine sont des altérations chimiques dynamiques des histones et de l’ADN qui affectent l’accès des protéines de transcription à l’ADN génomique, contrôlant l’expression génétique. La compréhension des fonctions exactes de ces modifications s’est toutefois avérée difficile en raison du manque d’outils. Financé par le Conseil européen de la recherche, le projet ModLogic se propose de développer une plateforme d’édition de l’épigénome afin d’étudier les modifications de la chromatine dans divers contextes cellulaires. Il s’est fixé pour objectif d’étudier le résultat fonctionnel des modifications individuelles à une résolution unicellulaire à différents stades du développement. Cette recherche complète devrait révéler comment les états de la chromatine interagissent avec les éléments génomiques et l’identité cellulaire pour influencer l’expression génétique dans la santé et la maladie.
Objectif
Chromatin modifications are a key mechanism for regulating gene expression patterns in normal and disease settings. Nonetheless, despite the ubiquity of epigenomics data, the causal functions of specific chromatin modifications have proved challenging to unravel. This knowledge gap reflects limited approaches to dissect how chromatin modifications influence transcription quantitatively and context-dependently, across diverse genomic features or variants in any given cell-type. Here, we propose to systematically interrogate the functional impact of specific- and combinatorial- chromatin modifications within tens-of-thousands of contexts in living cells, using a novel modular epigenome editing platform. We will produce the largest precision chromatin-perturbation dataset to date, and exploit it to capture multi-modal functional responses at allelically-resolved single-cell resolution, across developmental lineages. The unprecedented scale of the work will uncover the regulatory logic by which distinct chromatin states interact with genomic motifs, sequence variants, and cellular identity, to shape quantitative gene expression patterns. By integrating data and deploying genetic screens, we will further identify the trans-acting and cis-structural mechanisms that underpin complex relationships. Our technology will circumvent the key limitations of existing approaches, by excluding pleiotropy and redundancy, whilst systematically isolating functional genome x epigenome interactions. The cumulative insights will be used to build a predictive model based on rational rules for how specific changes in chromatin marks instruct - or reflect - gene expression states within specific contexts. This will aid design strategies for precision medicine, and create guiding principles to attribute functional significance to epigenome profiles in health and disease.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régime de financement
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitution d’accueil
69117 Heidelberg
Allemagne