Opis projektu
Badanie funkcjonalnego znaczenia modyfikacji chromatyny
Modyfikacje chromatyny to dynamiczne zmiany chemiczne w histonach i DNA wpływające na dostęp białek transkrypcyjnych do genomowego DNA, co składa się na mechanizm kontroli ekspresji genów. Jednak ze względu na brak odpowiednich narzędzi dokładne funkcje tychże modyfikacji nie zostały jak dotąd naukowo wyjaśnione. Zespół finansowanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych projektu ModLogic proponuje opracowanie platformy edycji epigenomu na potrzeby badania modyfikacji chromatyny w różnych kontekstach komórkowych. Uzasadnieniem dla stworzenia tego narzędzia jest możliwość zbadania funkcjonalnego wyniku poszczególnych modyfikacji w skali pojedynczej komórki na różnych etapach rozwoju. Te kompleksowe badania pozwolą odkryć, w jaki sposób stany chromatyny oddziałują z elementami genomu i tożsamością komórek, wpływając na ekspresję genów zarówno w zdrowym organizmie, jak i w czasie choroby.
Cel
Chromatin modifications are a key mechanism for regulating gene expression patterns in normal and disease settings. Nonetheless, despite the ubiquity of epigenomics data, the causal functions of specific chromatin modifications have proved challenging to unravel. This knowledge gap reflects limited approaches to dissect how chromatin modifications influence transcription quantitatively and context-dependently, across diverse genomic features or variants in any given cell-type. Here, we propose to systematically interrogate the functional impact of specific- and combinatorial- chromatin modifications within tens-of-thousands of contexts in living cells, using a novel modular epigenome editing platform. We will produce the largest precision chromatin-perturbation dataset to date, and exploit it to capture multi-modal functional responses at allelically-resolved single-cell resolution, across developmental lineages. The unprecedented scale of the work will uncover the regulatory logic by which distinct chromatin states interact with genomic motifs, sequence variants, and cellular identity, to shape quantitative gene expression patterns. By integrating data and deploying genetic screens, we will further identify the trans-acting and cis-structural mechanisms that underpin complex relationships. Our technology will circumvent the key limitations of existing approaches, by excluding pleiotropy and redundancy, whilst systematically isolating functional genome x epigenome interactions. The cumulative insights will be used to build a predictive model based on rational rules for how specific changes in chromatin marks instruct - or reflect - gene expression states within specific contexts. This will aid design strategies for precision medicine, and create guiding principles to attribute functional significance to epigenome profiles in health and disease.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Temat(-y)
System finansowania
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstytucja przyjmująca
69117 Heidelberg
Niemcy