Description du projet
Des modificateurs génétiques pour un type rare de dystrophie musculaire
La dystrophie musculaire congénitale déficiente en mérosine (LAMA2-RD) est une maladie neuromusculaire génétique rare qui provoque une faiblesse musculaire sévère dès la naissance. Elle est due à des mutations du gène LAMA2 qui code une sous-unité de la laminine 2 nécessaire à la stabilité des fibres musculaires. Avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet LAMA2-TFIMG s’appuie sur un candidat modificateur de la fibrose et de l’inflammation, identifié précédemment chez un patient atteint de LAMA2-RD, mais présentant des symptômes plus légers. Les chercheurs vérifieront si la réduction de l’expression du modificateur accroît la force musculaire et réduit l’inflammation et la fibrose. L’étude des changements moléculaires et morphologiques dans un modèle murin de la maladie ouvrira la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la LAMA2-RD, qui est actuellement incurable.
Objectif
Merosin-deficient congenital muscular dystrophy (LAMA2-RD) is caused by mutations in the LAMA2 gene, coding for the 2 subunit of laminin-211 (merosin). Typically, LAMA2-RD patients with absent merosin are clinically severe and unable to walk, while those producing a partially functional merosin are clinically milder. I identified a unique family in which the oldest of two affected siblings shows a novel and extremely mild phenotype despite the complete lack of merosin. This patient is still ambulant at 33 years with no respiratory insufficiency or cardiomyopathy. Notably, this patient carries the same LAMA2 loss-of-function mutation as the sibling who followed the typical severe disease course. Hypothesizing that genetic modifier(s) in the atypical patient mitigate the consequences of complete merosin deficiency via a novel mechanism, I isolated unique ultra-rare polymorphisms in genetic factors related to genes expressed in the atypical patient muscle but not in muscle of non-related LAMA2-RD patients, and I identified a novel candidate modifier controlling both fibrosis and inflammation (key drivers of LAMA2-RD pathogenesis). Given that this modifier is severely upregulated in the control LAMA2-RD patients but highly downregulated in the atypical patient, I will decrease its expression in the severely affected LAMA2-RD mouse model DyW/DyW by using the CRISPR-interference tool delivered by a single AAV9. I will then assess motor strength and endurance in treated mice. Finally, I will isolate highly affected muscles and sciatic nerve to characterize any molecular and morphological change occurring in these tissues upon modulating the modifier gene expression. I expect to observe functional improvement in LAMA2-RD animals, thus ameliorating their phenotype. The proposed project will elucidate novel mechanisms attenuating LAMA2-RD severity and will allow me to design new therapeutic approaches for this disorder for which, to date, there is no approved treatment.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) HORIZON-MSCA-2023-PF-01
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
20132 Milano
Italie
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.