Descripción del proyecto
Especificidad de la degradación de proteínas en el sistema de la ubicuitina
La degradación selectiva de proteínas a través del sistema ubicuitina-proteasoma (SUP) tiene una gran importancia en muchos procesos celulares. Los principales determinantes de la especificidad son las ligasas de ubicuitina E3, que reconocen motivos degrónicos afines en las proteínas sustrato. Sin embargo, en el caso de la mayoría de las ligasas E3 codificadas en el genoma humano, no se sabe mucho cómo reconocen a sus sustratos. En el proyecto E3-SUBSTRATES, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se empleará una plataforma de cribado de la expresión para llevar a cabo un análisis holoproteómico de estabilidad. En primer lugar, se analizará de forma sistemática al proteoma para identificar sustratos de ligasas E3 relevantes para, a continuación, efectuar un estudio mecanicista exhaustivo de su modo de degradación. Los hallazgos sobre cómo se alcanza la especificidad en el SUP podrían favorecer el futuro desarrollo de tratamientos con moléculas pequeñas.
Objetivo
As the primary route through which eukaryotic cells achieve selective protein degradation, the ubiquitin-proteasome system (UPS) plays a key role in virtually all critical cellular processes. A major unresolved question concerns how the ubiquitin system attains such high selectivity towards its myriad of substrates. The main specificity determinants are the E3 ubiquitin ligases, which recognise cognate ‘degron’ motifs found in substrate proteins. However, for the majority of the ~600 E3 ligases encoded in the human genome we still have little or no knowledge as to their substrates, and our understanding of degron motifs remains limited. This knowledge gap prevents us from appreciating how key cellular processes are regulated and impedes the development of small molecules capable of either inhibiting or hijacking E3 ligases for therapeutic benefit.
To complement the biochemical and proteomic techniques that have served as the primary route to discovery in the field, we seek to exploit functional genetic approaches to understand how E3 ligases recognise their substrates. Leveraging an expression screening platform that enables proteome-wide stability profiling, our specific goals are to: (1) identify physiological substrates regulated via degrons lying at their extreme C-termini, (2) define novel mechanisms through which conditional protein degradation is achieved via phospho-degrons, and (3) characterise the spectrum of degradative pathways responsible for the instability of hundreds of the most short-lived cellular proteins. For each goal, we will first provide global insight by systematically interrogating the proteome for relevant substrates; for the most interesting candidates, we will then seek detailed mechanistic understanding to illuminate new biology. Successful completion of this work will transform our understanding of how specificity is achieved within the UPS and greatly facilitate its future therapeutic manipulation.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas proteómica
- ciencias naturales ciencias biológicas genética genoma
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2024-STG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
CB2 1TN CAMBRIDGE
Reino Unido
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.