Description du projet
La spécificité de la dégradation des protéines dans le système d’ubiquitine
La dégradation sélective des protéines par le système ubiquitine-protéasome (UPS pour «ubiquitin-proteasome system») joue un rôle important dans de nombreux processus cellulaires. Les principaux éléments déterminants de la spécificité sont les E3 ubiquitine ligases, qui reconnaissent les motifs de dégron présents dans les protéines du substrat. Cependant, pour la majorité des ligases E3 codées dans le génome humain, nous ne savons que peu de choses sur la manière dont elles reconnaissent leurs substrats. Le projet E3-SUBSTRATES, financé par le CER, vise à remédier à ce goulot d’étranglement en utilisant une plateforme de criblage d’expression pour réaliser un profilage de la stabilité à l’échelle du protéome. Il s’agira d’abord d’interroger systématiquement le protéome afin d’identifier les substrats pertinents des ligases E3, puis d’étudier en détail le mécanisme de leur mode de dégradation. Les découvertes sur la manière dont la spécificité est atteinte dans l’UPS pourraient ouvrir la voie au développement futur de thérapies à base de petites molécules.
Objectif
As the primary route through which eukaryotic cells achieve selective protein degradation, the ubiquitin-proteasome system (UPS) plays a key role in virtually all critical cellular processes. A major unresolved question concerns how the ubiquitin system attains such high selectivity towards its myriad of substrates. The main specificity determinants are the E3 ubiquitin ligases, which recognise cognate degron motifs found in substrate proteins. However, for the majority of the ~600 E3 ligases encoded in the human genome we still have little or no knowledge as to their substrates, and our understanding of degron motifs remains limited. This knowledge gap prevents us from appreciating how key cellular processes are regulated and impedes the development of small molecules capable of either inhibiting or hijacking E3 ligases for therapeutic benefit.
To complement the biochemical and proteomic techniques that have served as the primary route to discovery in the field, we seek to exploit functional genetic approaches to understand how E3 ligases recognise their substrates. Leveraging an expression screening platform that enables proteome-wide stability profiling, our specific goals are to: (1) identify physiological substrates regulated via degrons lying at their extreme C-termini, (2) define novel mechanisms through which conditional protein degradation is achieved via phospho-degrons, and (3) characterise the spectrum of degradative pathways responsible for the instability of hundreds of the most short-lived cellular proteins. For each goal, we will first provide global insight by systematically interrogating the proteome for relevant substrates; for the most interesting candidates, we will then seek detailed mechanistic understanding to illuminate new biology. Successful completion of this work will transform our understanding of how specificity is achieved within the UPS and greatly facilitate its future therapeutic manipulation.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Thème(s)
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