Descripción del proyecto
Establecimiento de las recombinasas de tirosina como herramientas avanzadas para la modificación del genoma
Para ser seguras y eficaces, las terapias génicas a menudo necesitan integrar una gran carga de ADN terapéutico en localizaciones genómicas precisas. En este caso, los modificadores de ADN como la tecnología CRISPR están limitados por mecanismos basados en nucleasas y no pueden manejar adecuadamente grandes inserciones de ADN. Mientras tanto, las recombinasas de tirosina son capaces de reordenar grandes segmentos de ADN sin mecanismos basados en nucleasas. Sin embargo, en la actualidad no existe ninguna solución para la reprogramación racional de sus especificidades de ADN para la unión de dianas de ADN artificiales. El equipo del proyecto EditYR, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, pretende crear una plataforma de tirosina recombinasa programable racionalmente que permita la integración eficiente de grandes cargas de ADN en localizaciones genómicas precisas. Ampliará las capacidades de ingeniería de recombinasas aprovechando los últimos avances en síntesis y secuenciación de ADN a gran escala junto con la bioinformática y el diseño de proteínas.
Objetivo
Gene therapies aim to cure genetic diseases by modifying the DNA blueprint. An ideal gene therapy should be durable, safe, and efficient, which often requires integration of large therapeutic DNA cargo at precise genomic locations. Advanced DNA editors with programmable specificities, such as the CRISPR technology, are limited by the nuclease-based mechanism and poor efficiency of large DNA insertions. Increased efficiency, specificity and precision of large edits are required to address a broad therapeutic space.
Tyrosine recombinases (YRs) efficiently rearrange large DNA segments without the pitfalls of nuclease-based editors, but with an important caveat – rational reprogramming of their specificities for binding non-native DNA targets is an unsolved problem. EditYR ambitiously aims to develop a rationally programmable tyrosine recombinase platform for efficient integration of large DNA cargo into precise genomic locations. EditYR will expand recombinase engineering capabilities by exploiting the recent advances in large scale DNA synthesis and sequencing coupled with bioinformatics and innovative protein design. Objective 1 will engineer tyrosine recombinase DNA specificities and extract a comprehensive DNA recognition code. Objective 2 will modify their oligomerization properties to enable binding non-palindromic targets, allowing targeting any desired nucleotide sequence. Objective 3 will investigate requirements for irreversible recombination to maximize integration efficiencies and unlock the full therapeutic potential of these enzymes. Finally, Objective 4 will validate engineered enzymes by identification of targetable sequences in therapeutically relevant genomic regions and integration of therapeutic DNA cargo in various human cell types for different disease cases.EditYR will establish tyrosine recombinases as advanced tools for genome editing, creating a DNA editing technology that will elevate the capabilities of gene therapies to unprecedented levels
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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- ciencias naturalesciencias biológicasgenéticaADN
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
1000 Ljubljana
Eslovenia