Description du projet
Dégradation ciblée des protéines par les enzymes résidant dans l’appareil de Golgi
Les oligosaccharides et les glycoconjugués sont des biomolécules vitales dans la santé et la maladie, le métabolisme des glucides dépendant des enzymes. Les technologies de dégradation ciblée de protéines (TPD) ont la capacité de dégrader les protéines liées à la maladie, mais ne ciblent pas les protéines de l’appareil de Golgi. Le développement de stratégies de TPD pour les enzymes résidant dans l’appareil de Golgi pourrait contribuer à répondre aux besoins non satisfaits concernant les maladies liées aux enzymes de transformation des hydrates de carbone (CPE). Le projet SWEET DEGRADATION, financé par le CER, entend développer des stratégies de dégradation ciblée des protéines dans l’appareil de Golgi. Il développera des molécules, appelées GolgiTACs, qui relient les CPE (protéines cargo) aux transporteurs de Golgi, ce qui permettra leur transport vers les lysosomes en vue de leur dégradation. Ces GolgiTACs seront évaluées dans divers modèles de maladies, notamment les troubles de stockage lysosomal et le cancer, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.
Objectif
Oligosaccharides and glycoconjugates, a hugely diverse class of biomolecules, are closely associated with health and many diseases. Carbohydrate metabolism relies mainly on glycosidases and glycosyltransferases which are carbohydrate processing enzymes (CPEs) that break and create glycosidic bonds, respectively. Controlling their activities is vital for understanding pathological processes in, and developing therapeutics for glycan-related diseases. Recently, new targeted protein degradation (TPD) technologies, which disable disease-related proteins by degradation, have opened possibilities for proteins that are otherwise hard to inhibit. While TPD within the cytoplasm, cell membrane, and extracellular space can be achieved with current approaches, proteins in the Golgi apparatus can not be degraded by means of the current methods, yet it is a major cellular compartment where most CPEs reside. New TPD strategies targeting Golgi apparatus-resident proteins would be a major solution for CPE-related diseases with unmet medical needs. SWEET DEGRADATION aims to develop strategies that allow for the first time the degradation of proteins located in the Golgi apparatus, opening ways for a new therapeutic modality.
The driving idea behind this proposal is that a molecule can be designed thatselect CPEs in the Golgi for targeted protein degradation. Such molecules, which I term GolgiTACs, will link a CPE to a Golgi transporter, either sortilin or cation-independent mannose-6-phosphate receptor (CI-M6PR), and shuttle CPEs to the lysosome for degradation. In aim 1, I will focus on developing the GolgiTAC technology whereas in aim 2, GolgiTACs will be exploited for targeted protein degradation of CPEs in disease models. In all, SWEET DEGRADATION will deliver a conceptually new general strategy to target Golgi proteins for degradation, thus providing new inroads to develop therapeutics for currently untreatable diseases.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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Mots‑clés
Programme(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Thème(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2024-STG
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