Projektbeschreibung
Gezielter Proteinabbau für Golgi-Enzyme
Oligosaccharide und Glykokonjugate stellen im gesunden und im kranken Zustand lebenswichtige Biomoleküle dar, wobei der Kohlenhydratstoffwechsel von Enzymen abhängt. Technologien zum gezielten Proteinabbau sind in der Lage, krankheitsbezogene Proteine abzubauen, aber sie sind gegenwärtig nicht auf Proteine im Golgi-Apparat ausgerichtet. Die Entwicklung von Strategien zum gezielten Proteinabbau für Golgi-Enzyme könnte dazu beitragen, den ungedeckten Bedarf bei Krankheiten im Zusammenhang mit kohlenhydratverarbeitenden Enzymen zu decken. Das Team des ERC-finanzierten Projekts SWEET DEGRADATION wird Strategien für den gezielten Abbau von Proteinen im Golgi-Apparat entwickeln. Es wird Moleküle, sogenannte GolgiTACs, entwickeln, die kohlenhydratverarbeitende Enzyme (Frachtproteine) mit Golgi-Transportern verbinden und auf diese Weise deren Transport zu Lysosomen zwecks Abbau ermöglichen. Diese GolgiTACs werden zu guter Letzt in Krankheitsmodellen, einschließlich lysosomaler Speicherkrankheiten und Krebs, evaluiert werden, womit neuen therapeutischen Ansätzen der Weg bereitet wird.
Ziel
Oligosaccharides and glycoconjugates, a hugely diverse class of biomolecules, are closely associated with health and many diseases. Carbohydrate metabolism relies mainly on glycosidases and glycosyltransferases which are carbohydrate processing enzymes (CPEs) that break and create glycosidic bonds, respectively. Controlling their activities is vital for understanding pathological processes in, and developing therapeutics for glycan-related diseases. Recently, new targeted protein degradation (TPD) technologies, which disable disease-related proteins by degradation, have opened possibilities for proteins that are otherwise hard to inhibit. While TPD within the cytoplasm, cell membrane, and extracellular space can be achieved with current approaches, proteins in the Golgi apparatus can not be degraded by means of the current methods, yet it is a major cellular compartment where most CPEs reside. New TPD strategies targeting Golgi apparatus-resident proteins would be a major solution for CPE-related diseases with unmet medical needs. SWEET DEGRADATION aims to develop strategies that allow for the first time the degradation of proteins located in the Golgi apparatus, opening ways for a new therapeutic modality.
The driving idea behind this proposal is that a molecule can be designed thatselect CPEs in the Golgi for targeted protein degradation. Such molecules, which I term GolgiTACs, will link a CPE to a Golgi transporter, either sortilin or cation-independent mannose-6-phosphate receptor (CI-M6PR), and shuttle CPEs to the lysosome for degradation. In aim 1, I will focus on developing the GolgiTAC technology whereas in aim 2, GolgiTACs will be exploited for targeted protein degradation of CPEs in disease models. In all, SWEET DEGRADATION will deliver a conceptually new general strategy to target Golgi proteins for degradation, thus providing new inroads to develop therapeutics for currently untreatable diseases.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenBiochemieBiomoleküleKohlenhydrate
- NaturwissenschaftenBiowissenschaftenBiochemieBiomoleküleProteineEnzym
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Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
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(öffnet in neuem Fenster) ERC-2024-STG
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