Descripción del proyecto
La función de la oncoproteína MYCN en tumores malignos
En condiciones normales, MYCN ayuda a controlar la progresión del ciclo celular y el crecimiento celular. Sin embargo, los niveles anormalmente altos de la oncoproteína MYCN promueven el crecimiento de tumores malignos al unirse a promotores activos y favorecer la actividad transcripcional de la ARN polimerasa II (ARNPII). Además, MYCN interactúa con el exosoma para proteger frente a daños en el ADN y puede unir y dirigir ARN nacientes para su degradación. En el proyecto TerSor, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se examinará cómo la unión MYCN-ARN influye en la terminación de la transcripción y la clasificación del ARN, lo cual ayuda a suprimir la transcripción anómala. El equipo del proyecto cartografiará los dominios de unión al ARN de MYCN, evaluará los efectos de la pérdida de unión al ARN en cultivos celulares y modelos murinos e investigará la función de MYCN. También examinará cómo MYCN y el exosoma colaboran para mitigar los daños en el ADN y gestionar transcritos inmunogénicos.
Objetivo
The inherent stresses arising from oncogenic transcription can be counteracted by premature termination which removes RNA polymerase II (RNAPII) from DNA and enables the degradation of aberrant nascent RNA by the nuclear exosome. When overexpressed, the MYCN oncoprotein fuels the growth of aggressive tumors by globally binding active promoters and invariably enhancing RNAPII transcription. However, I have made two key discoveries showing that the function of MYCN is not restricted to gene activation: Firstly, MYCN interacts with the exosome and prevents conflicts of RNAPII with replication forks to avert lethal DNA damage. Secondly, MYCN globally leaves promoters and directly binds nascent RNAs which are then steered to the exosome for decay. RNA bound MYCN also forms large protein complexes comprising the ARS2 transcript sorting protein, RNAPII and termination factors. These findings fundamentally expand MYCN function as they reveal that the oncoprotein exists in competing DNA- and RNA-bound states with the latter fulfilling a heretofore unknown RNA degrading role.
In TerSor, we will investigate whether RNA-bound MYCN controls termination and RNA sorting processes to counteract aberrant transcription and thereby suppress DNA damage and immune recognition in neuroblastoma cells. Firstly, we will map MYCN RNA-binding domains and test the effects of RNA-binding loss in cells and neuroblastoma mouse models. Secondly, we will explore MYCN-driven regulation of termination and RNA sorting machineries. Thirdly, we will investigate how the exosome and MYCN mitigate DNA damage and the accumulation of immunogenic transcripts. Finally, we will study the structure of MYCNs interface with exosome targeting complexes.
Collectively, we will use cutting-edge approaches to profoundly further our understanding of MYCN oncogenic function by studying how the oncoproteins newly discovered ability to bind RNA maintains the genomic integrity and immune evasion of aggressive tumors.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
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- ciencias naturales ciencias biológicas genética ADN
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas
- ciencias naturales ciencias biológicas genética ARN
- ingeniería y tecnología ingeniería ambiental energía y combustibles
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) ERC-2024-STG
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
97070 Wuerzburg
Alemania
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.