Descripción del proyecto
Mejora de linfocitos T-CAR genomodificados «in vivo»
Los linfocitos T con receptor quimérico para el antígeno (CAR, por sus siglas en inglés) se crean en el laboratorio y, con frecuencia, se emplean vectores víricos para expresar las distintas partes del receptor. El proyecto INVIVO-CAR-T, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, propone un método de genomodificación «in vivo» utilizando un vector artificial de virus adenoasociado con tropismo por los linfocitos T. Los investigadores llevarán a cabo un análisis exhaustivo de estos linfocitos T-CAR genomodificados «in vivo» y evaluarán su eficacia terapéutica en modelos murinos. Además se proponen efectuar experimentos adicionales de expresión de moléculas costimuladoras a fin de mejorar la eficacia de los linfocitos T-CAR y adaptarlos al tratamiento de tumores sólidos. El objetivo es optimizar la genomodificación de linfocitos T-CAR para obtener células efectoras más eficaces que persistan más tiempo «in vivo».
Objetivo
T cells expressing chimeric antigen receptors (CAR) have transformed cell therapies against some hematological cancers. As a postdoc, I evolved a synthetic adeno-associated virus (AAV) with tropism against murine T cells, providing a unique tool to study gene targeted T cells in immunocompetent cancer models. In this proposal, capitalizing on my break-through, I will develop novel strategies to generate gene targeted CAR-T cells in vivo, optimizing AAV delivery in immunocompetent mouse models and combining these methods with technologies for Cas9 delivery for T cell-specific gene editing. The ultimate goal of my proposal is to develop methods that can be translated to clinical trials in humans. Therefore, I will establish a humanized mouse model that allows for targeting of human T cells in vivo, in which key findings from this research project will be translated for proof-of-concept experiments. As the first ever study of gene targeted T cells in vivo, this ground-breaking research will provide in-depth profiling of in vivo engineered CAR-T cells and their therapeutic potential. This study is a necessary first step forwards toward accessible and affordable in vivo generated CAR-T cell therapies in humans.
Furthermore, to extend the use of CAR-T cells against solid tumor, I have developed an AAV-based platform to perform pooled knock-in T cell screens in immunocompetent solid tumor mouse models. For this research proposal, I have designed a library of synthetic costimulatory receptors to be expressed with a CAR at the Trac locus to improve T cell fitness and persistence. By combining advanced T cell engineering with analysis on single-cell level, these pioneering experiments will answer crucial questions for T cell therapies and tumor biology. To succeed with my ambitious and unconventional proposal, I plan to join the Department of Medicine, Huddinge, at the Karolinska Institute. Building a collaborative team in an excellent translational research environment.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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- ciencias médicas y de la saludmedicina clínicaoncología
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Palabras clave
Programa(s)
- HORIZON.1.1 - European Research Council (ERC) Main Programme
Régimen de financiación
HORIZON-ERC - HORIZON ERC GrantsInstitución de acogida
17177 Stockholm
Suecia