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Tight junctions and tissue mechanics as sensors and executers of heart regeneration

Descripción del proyecto

El control celular durante la regeneración cardíaca en salamandras

Las salamandras tienen una capacidad insólita para regenerar con precisión estructuras complejas. Sin embargo, aún se desconoce cómo se controla este proceso a nivel celular. Los avances en este conocimiento se han visto obstaculizados por los problemas técnicos que plantea el estudio de procesos celulares en alta resolución y la vinculación del comportamiento celular con la función tisular. En el proyecto Tightly Controlled, financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se proporcionará una perspectiva holística del proceso de regeneración combinando la edición genética, la imagenología de tejidos profundos y la ómica espacial. El equipo de investigación utilizará «Pleurodeles waltl» como modelo para estudiar la regeneración cardíaca y evaluar el papel de las uniones estrechas y las señales mecánicas en la coordinación de procesos celulares. Los resultados del proyecto podrían tener repercusiones de gran calado para la medicina regenerativa y la investigación oncológica.

Objetivo

One of the most fascinating aspects of salamander regeneration is the level of precision at which restoration of complex structures occurs. How the recovery of form and function is sensed at a cellular level leading to appropriate termination of regenerative programs remains largely unknown. This is partly due to technical challenges of studying cellular events at a high-resolution during regeneration and establishing a constitutive link between cell behavior, tissue architecture and function. Here, I propose taking an interdisciplinary approach that combines gene editing, deep-tissue imaging, force measurements and spatial -omics to overcome these barriers. My goal is to gain holistic understanding of regeneration by integrating molecular, cellular, mechanical and functional parameters. Specifically, I aim to explore the role of tight junctions and mechanical cues in sensing and relaying macroscale information to adapt cellular events as the regeneration unfolds. We will utilize the newt Pleurodeles waltl and heart regeneration as an ideally suited regeneration context where I recently showed that the injury response by the epithelial-like covering called epicardium and the dedifferentiating cardiomyocytes are closely coordinated to replenish the lost muscle. By combining long term intravital cell tracking, mechanical characterization and ultrasound imaging with tight junction manipulations and mechanical perturbations we will 1) define cell dynamics and regenerative state transitions 2) test whether unique expansion in the tight junction protein Claudin-6 sequence that extends its N-terminus is protective against overproliferation and 3) map the physical properties controlling the termination of regenerative programs. Our results will identify mechanisms underlying the tight control of regeneration and bring new insights into the function of Claudins that are frequently dysregulated in cancer, opening new venues in regenerative medicine and cancer research.

Ámbito científico (EuroSciVoc)

CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.

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Régimen de financiación

HORIZON-ERC - HORIZON ERC Grants

Institución de acogida

KAROLINSKA INSTITUTET
Aportación neta de la UEn
€ 2 318 778,00
Dirección
Nobels Vag 5
17177 Stockholm
Suecia

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Región
Östra Sverige Stockholm Stockholms län
Tipo de actividad
Higher or Secondary Education Establishments
Enlaces
Coste total
€ 2 318 778,00

Beneficiarios (1)