Descripción del proyecto
Nuevos conocimientos sobre la degradación de las proteínas en las células
La homeostasis celular requiere un recambio constante de proteínas. El sistema ubiquitina-proteasoma es uno de los principales sistemas que controlan este proceso, ya que marca las proteínas no deseadas para su destrucción. El marcado es efectuado por las ligasas de ubicuitina E3, unas enzimas especializadas que reconocen unas secuencias específicas de las proteínas, los degrones. No obstante, todavía se desconocen muchos de estos degrones, sobre todo aquellos que se forman a partir de modificaciones postraduccionales. En el proyecto Degron Miner, que cuenta con el apoyo de las acciones Marie Skłodowska-Curie, se desarrollará una plataforma de alto rendimiento para la identificación de degrones y sus ligasas E3 asociadas. Los investigadores emplearán una gran base de datos de péptidos con el propósito de identificar qué etiquetas favorecen la degradación de las proteínas diana en células vivas. Se prevé que los resultados del proyecto mejoren la comprensión de la degradación de proteínas en la salud y la enfermedad.
Objetivo
The proteins of a cell are constantly turned over to adapt to changing environments or to eliminate damaged protein species. 80% of protein degradation is mediated via the ubiquitin-proteasome system (UPS). Specificity of the UPS is conveyed by E3 ubiquitin ligases (E3s), which transfer ubiquitin chains onto substrates to mark them for proteasomal degradation. E3s recognize their substrates via motifs termed degrons. Identifying degrons of all E3s would boost our understanding of proteostasis and would help designing pharmacologic strategies to modulate E3 activity. However, the “degron logic” of most of the >600 E3s encoded in the human genome remains elusive. This gap in our understanding of E3-degron relationships is related to the fact that degrons can be encoded by chemical modifications/posttranslational modifications (PTMs), which are not amenable to previously developed high-throughput degron discovery approaches via functional genomics.
Here, we propose the Degron Miner platform as a high-throughput approach to systematically investigate the impact of PTMs on target protein stability. To this end, we will generate a 9000-member DegTag library consisting of modified peptides linked to a ligand that binds a nano-luciferase-tagged target protein. This library can be screened in a high-throughput fashion in live cells to select DegTags that efficiently degrade the target protein. To unravel the underlying mechanism and match E3s to the identified PTM-degron, I will employ FACS-based CRISPR/Cas9-KO screens and proteomics-based interactomics approaches. Further, I will leverage the identified PTM-degrons in chemical biology and FACS-based CRISPR/Cas9-KO screens to identify the endogenous substrates of E3s and the mechanisms leading to PTM deposition.
Ultimately, the Degron Miner platform will deorphanize E3-substrate relationships and biological pathways involved in the regulation of protein degradation and will additionally provide tools to modulate E3s.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas
- ciencias naturales ciencias biológicas genética genoma
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Palabras clave
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Palabras clave del proyecto indicadas por el coordinador del proyecto. No confundir con la taxonomía EuroSciVoc (Ámbito científico).
Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMA PRINCIPAL
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
1090 Wien
Austria
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.