Descrizione del progetto
Approfondimento sulla degradazione delle proteine nelle cellule
L’omeostasi cellulare richiede un costante ricambio delle proteine. Uno dei principali sistemi di controllo è il sistema ubiquitina-proteasoma, che marca le proteine indesiderate per distruggerle. La marcatura viene effettuata da speciali enzimi chiamati ubiquitine ligasi E3, che riconoscono sequenze specifiche sulle proteine chiamate degroni. Tuttavia, molti di questi degroni, soprattutto quelli creati da modifiche post-traslazionali, non sono ancora noti. Con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie, il progetto Degron Miner svilupperà una piattaforma ad alte prestazioni per l’identificazione dei degroni e delle ligasi E3 ad essi associate. Utilizzando un’ampia libreria di peptidi, i ricercatori sperano di scoprire le marcature utili per scomporre le proteine bersaglio all’interno delle cellule viventi. I risultati del progetto dovrebbero migliorare la nostra comprensione della degradazione proteica nella salute e nella malattia.
Obiettivo
The proteins of a cell are constantly turned over to adapt to changing environments or to eliminate damaged protein species. 80% of protein degradation is mediated via the ubiquitin-proteasome system (UPS). Specificity of the UPS is conveyed by E3 ubiquitin ligases (E3s), which transfer ubiquitin chains onto substrates to mark them for proteasomal degradation. E3s recognize their substrates via motifs termed degrons. Identifying degrons of all E3s would boost our understanding of proteostasis and would help designing pharmacologic strategies to modulate E3 activity. However, the “degron logic” of most of the >600 E3s encoded in the human genome remains elusive. This gap in our understanding of E3-degron relationships is related to the fact that degrons can be encoded by chemical modifications/posttranslational modifications (PTMs), which are not amenable to previously developed high-throughput degron discovery approaches via functional genomics.
Here, we propose the Degron Miner platform as a high-throughput approach to systematically investigate the impact of PTMs on target protein stability. To this end, we will generate a 9000-member DegTag library consisting of modified peptides linked to a ligand that binds a nano-luciferase-tagged target protein. This library can be screened in a high-throughput fashion in live cells to select DegTags that efficiently degrade the target protein. To unravel the underlying mechanism and match E3s to the identified PTM-degron, I will employ FACS-based CRISPR/Cas9-KO screens and proteomics-based interactomics approaches. Further, I will leverage the identified PTM-degrons in chemical biology and FACS-based CRISPR/Cas9-KO screens to identify the endogenous substrates of E3s and the mechanisms leading to PTM deposition.
Ultimately, the Degron Miner platform will deorphanize E3-substrate relationships and biological pathways involved in the regulation of protein degradation and will additionally provide tools to modulate E3s.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole
- scienze naturali scienze biologiche genetica genomi
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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HORIZON.1.2 - Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)
PROGRAMMA PRINCIPALE
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
HORIZON-TMA-MSCA-PF-EF - HORIZON TMA MSCA Postdoctoral Fellowships - European Fellowships
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) HORIZON-MSCA-2024-PF-01
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
1090 Wien
Austria
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.