Helico-Selective Membrane Transport

Description du projet

Les nanopores contrôlent le transport par le biais d’étiquettes hélicoïdales

Les membranes sont des éléments caractéristiques des cellules eucaryotes, qui servent à compartimenter et à contrôler les fonctions et matériaux essentiels. Le transport transmembranaire de molécules est régulé de manière très précise par des protéines membranaires spécialisées qui forment des pores. Reproduire cette machinerie reste un défi. Le projet ChiroPore, financé par le CER, entend le faire en s’inspirant des complexes de pores nucléaires et des peptides hélicoïdaux, des structures cruciales pour les fonctions biologiques et qui font l’objet de nombreuses recherches dans le domaine de la conception de médicaments. Les chercheurs vont créer des pores nanométriques partir de diverses peptides transmembranaires et de peptides hélicoïdaux grâce à un «origami» avancé. Les pores reconnaîtront sélectivement et n’admettront que les molécules portant une étiquette hélicoïdale correspondante. Cela pourrait ouvrir de nouvelles perspectives révolutionnaires dans les domaines de l’administration ciblée de médicaments ou de gènes, de la biodétection, de la signalisation et de la manipulation précise de la communication cellulaire.

Objectif

Membrane transport regulation is a sophisticated process only achieved by complex pore-forming membrane proteins. Controlling the transportation of bioactive molecules with high selectivity can pioneer a paradigm shift in the precision of membrane-related applications (e.g. drug and gene delivery, biosensing, signaling, metabolic activity manipulation, etc.).

Despite the research effort in membrane transport and significant advances in membrane pore engineering, a critical knowledge gap still hinders the development of pore technologies for high-selective membrane translocation processes. Inspired by the recognition mechanisms of transport-specialized membrane proteins, ChiroPore aims to fill this gap by using helical topologies as recognition patterns in nanopore-mediated membrane translocation for the first time.

Inspired by natural tagging recognition systems like nuclear nanopores, ChiroPore’s strategy consists of a two-component system in which matching helical topologies are used as recognition motifs, akin to bolt and nut complementarity. A variety of nuts (transmembrane peptide barrels) and bolts (helical peptides) designed with helical complementarities form the basis of a versatile multivalent key-lock system for tag-selective membrane trespassing of bioactive cargo.

I will synergistically combine the advantages of existing membrane nanopore engineering strategies into a novel peptide assembly technology to construct membrane pores with precise internal topology. I propose introducing a helical peptide nucleic acid (α-PNA) origami to synthesize membrane-spanning barrels capable of displaying an array of helical topologies.

Overall, ChiroPore technology proposes a tag-selective supramolecular membrane transport system that utilizes macromolecular chirality as a recognition motif. This system will contribute to progress toward high-precision delivery, sensing, and communication applications at the cellular level.