Helico-Selective Membrane Transport

Projektbeschreibung

Künstlich hergestellte Nanoporen steuern Transport über helikale Markierung

Membranen sind charakteristische Merkmale eukaryotischer Zellen und dienen der Kompartimentierung und Steuerung wesentlicher Funktionen und Materialien. Der Transmembrantransport von Molekülen wird über spezialisierte, porenbildende Membranproteine sehr genau gesteuert. Diese Maschinerie zu replizieren, bleibt eine Herausforderung. Das Ziel des Teams des ERC-finanzierten Projekts ChiroPore lautet, dieses Problem anzugehen, indem es sich von Kernporenkomplexen und helikalen Peptiden inspirieren lässt. Diese Strukturen sind für biologische Funktionen von entscheidender Bedeutung und werden in der Wirkstoffentwicklung intensiv erforscht. Nanoskalige Poren werden aus einer Vielzahl von Transmembran-Peptidfässern und spiralförmigen Peptiden mithilfe von fortgeschrittenem „Origami“ hergestellt. Die Poren erkennen selektiv nur Moleküle, die eine passende helikale Markierung tragen, und lassen diese durch. Im Erfolgsfall könnten sich neue Möglichkeiten für die gezielte Verabreichung von Wirkstoffen oder Genen, die Biosensorik, die Signalübertragung und die präzise Manipulation der zellulären Kommunikation eröffnen.

Ziel

Membrane transport regulation is a sophisticated process only achieved by complex pore-forming membrane proteins. Controlling the transportation of bioactive molecules with high selectivity can pioneer a paradigm shift in the precision of membrane-related applications (e.g. drug and gene delivery, biosensing, signaling, metabolic activity manipulation, etc.).

Despite the research effort in membrane transport and significant advances in membrane pore engineering, a critical knowledge gap still hinders the development of pore technologies for high-selective membrane translocation processes. Inspired by the recognition mechanisms of transport-specialized membrane proteins, ChiroPore aims to fill this gap by using helical topologies as recognition patterns in nanopore-mediated membrane translocation for the first time.

Inspired by natural tagging recognition systems like nuclear nanopores, ChiroPore’s strategy consists of a two-component system in which matching helical topologies are used as recognition motifs, akin to bolt and nut complementarity. A variety of nuts (transmembrane peptide barrels) and bolts (helical peptides) designed with helical complementarities form the basis of a versatile multivalent key-lock system for tag-selective membrane trespassing of bioactive cargo.

I will synergistically combine the advantages of existing membrane nanopore engineering strategies into a novel peptide assembly technology to construct membrane pores with precise internal topology. I propose introducing a helical peptide nucleic acid (α-PNA) origami to synthesize membrane-spanning barrels capable of displaying an array of helical topologies.

Overall, ChiroPore technology proposes a tag-selective supramolecular membrane transport system that utilizes macromolecular chirality as a recognition motif. This system will contribute to progress toward high-precision delivery, sensing, and communication applications at the cellular level.